文献情報
文献番号
200200710A
報告書区分
総括
研究課題名
前庭機能異常に関する調査研究(総括研究報告書)
課題番号
-
研究年度
平成14(2002)年度
研究代表者(所属機関)
高橋 正紘(東海大学)
研究分担者(所属機関)
- 池園哲郎(日本医科大学)
- 伊藤寿一(京都大学)
- 久保武(大阪大学)
- 工田昌也(広島大学)
- 竹田泰三(高知医科大学)
- 武田憲昭(徳島大学)
- 渡辺行雄(富山医科薬科大学)
- 山下裕司(山口大学)
- 石川和夫(秋田大学)
- 鈴木衞(東京医科大学)
- 室伏利久(東京大学)
- 飯田政弘(東海大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 特定疾患対策研究
研究開始年度
平成14(2002)年度
研究終了予定年度
平成16(2004)年度
研究費
20,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
内リンパ水腫の病因を解明し、予防・治療手段を確立するための種々のレベルの研究を行う。本年度は、1)患者の生活調査と病態進行度調査による発症・増悪要因の特定と再発予防ガイドラインの作成、2)V2アンタゴニスト投与による内リンパ水腫治療の可能性、3)アポトーシス関連酵素の阻害剤や抗酸化剤による内耳障害の予防、4)移植神経幹細胞の内耳生着と分化、5)内耳特有蛋白を利用した外リンパ瘻診断、6)メニエール病の中長期手術成績、7)空間識に占め耳石機能、8)新しい平衡機能検査の臨床的意義、などを調べた。
研究方法
1)患者群(n=120-180)で病態進行度、罹病期間、ストレスの関わり、苦痛度、自覚的な発症増悪要因を診療録とアンケートから調査し、患者のライフスタイル、行動特性、気分転換手段の特徴を明らかにした。疫学調査で登録された発症1年以内の180名を追跡調査し、発症3年後のめまい発作、難聴を調査した。2)ラットの内耳アクアポリン2(AQP2)を蛍光抗体法とmRNAで調べた。ラット蝸牛に液注入で内リンパ水腫を作成し、外リンパ液中のKイオンを測定した。バソプレッシンのリセプター阻害剤OPC-31260をラットに静脈投与し、AQP2のmRNAの変動を調べた。3)GM投与内耳障害でアポトーシス関連酵素を免疫組織学的に確認し、アポトーシス制御、ヒートショックプロテイン(HSP)誘導による障害阻止を調べた。SM投与前庭障害に対する抗酸化剤の効果を、モルモットの全身と局所投与で術後の自発眼振を指標として対照群と比較した。 4)6週齢マウス内耳にEGFPトランスジェニックマウスの神経幹細胞を移植し、28日目に細胞分化を同定し、神経栄養因子の産生を調べた。5)内耳特有蛋白Cochlin P63アイソフォームのN末端ポリペプチドの抗体と、ヒトの外リンパ液、脳脊髄液、血清、唾液の反応性を調べた。6)GM鼓室投与(n=25)と内リンパ嚢開放術(n=26)を施行された難治性のメニエール病と遅発性内リンパ水腫患者の中期治療成績(術後平均29ヶ月)を調べた。7)健康者5名に1GとμG(放物線飛行20秒)でコリオリ刺激(回転中の頭部傾斜)を与え、身体移動と眼球運動を記録分析した。8)前庭誘発筋電位(VEMP)をメニエール病患者47耳、突発性難聴18耳で陽性率を調べた。BPPV患者20名で浮遊耳石の半規管眼反射への影響を調べた。前庭機能障害例と高齢者の歩行を3D画像解析で、聴神経腫瘍患者43名の歩行時の足圧をタクタイルセンサで調べた。健康者5名で注水刺激し頭頂側頭血流量を近赤外線(NECトポグラフィー装置)で測定した。
結果と考察
1)社会的要因:病態進行度の経時変化の確率を元に試算すると、低音障害100名中47名が10年後に不可逆病変に変化することが示唆された。発症1年を超えると不可逆病変の割合が急増し(4%→39%)、苦痛軽微例の割合は急減した(70%→33%)。内リンパ水腫患者の発症増悪要因は多忙、睡眠不足が突出し、20代で睡眠不足、30代で多忙、40代で職場対人関係、60代で家庭トラブルが目立った。患者群は熱中行動や事前に心配する傾向、娯楽や運動の実践の不足、対人関係重視の傾向が見られた。疫学調査登録例の評価可能108名では発症3年目で29%がめまいを継続し、発作時就労不能が15%であった。今回の調査結果は内リンパ水腫の発症増悪要因として脳疲労を強く示唆している。患者群は心身の疲労を招く行動特性や生活習慣があり、かつ疲労回復の手段の不足が特徴的である。発症当初は自然治癒するが、発症要因が解消されないために再発する。内
リンパ水腫が遷延すると(1年を超えると)不可逆病変に移行しやすくなる。発症早期の内リンパ水腫では脳疲労対策が要と思われる。今後は前向き調査で裏付ける必用があろう。
2)VP-AQP2系:人工的内リンパ水腫で外リンパ液中のKイオン濃度が上昇した(めまい発作の実験的裏付け)。AQ2が蝸牛の血管条ほかに確認され、VPのレセプタ阻害剤OPC-31260の静注はAQP2のmRNAの発現を低下させた。VP投与で実験的内リンパ水腫を作成でき、VPのレセプタAQP2が内耳に証明され、V2アンタゴニストの投与が内耳のAQP2のmRNAを減少させた。これらの結果から、内リンパ水腫がVP-AQO2系を介して生成されることはほぼ確定的と言える。これらより脳疲労→血中VP高値の持続→内リンパ水腫生成→自然軽快→再発が理解できる。今後は社会的要因がVPといかに関わるかの研究が必用である。
3)内耳障害の予防:アポトーシス関連酵素が内耳感覚細胞で確認され、GM投与で感覚細胞はアポトーシスからネクローシスに移行した。カスパーゼやカルパイン阻害剤の同時投与は非投与群に比べ感覚細胞の生存率を向上させた。薬剤の併用投与は作用機序の異なる組み合わせで生存率が向上した。SM投与モルモットでは、抗酸化剤(エダラボン)の正円窓留置でもっとも回復が早かった。アミノグリコシドによる内耳障害がアポトーシス関連酵素の阻害剤や抗酸化剤の投与でin vitroでまたin vivoで軽減された。この結果は、内リンパ水腫の不可逆病変への移行予防や、アミノグリコシドや抗癌剤など耳毒性に福音となる。投与時期、投与方法を煮詰める必要がある。
4)再生医学の応用:内耳の移植神経幹細胞の大多数はグリアに分化し神経細胞はわずかであったが、神経栄養因子は移植細胞90%で陽性であった。再生医学は人工内耳以外に治療手段を持たない内耳障害に待たれている。現時点では移植神経幹細胞はグリアに分化するが、神経細胞に分化誘導する手段も早晩発見されるであろう。グリア細胞は神経栄養因子産生能を有するので、受傷早期や障害回復促進の手段としての効果が期待できる。
5)外リンパ瘻診断:精製Cochlin抗体との反応がヒト外リンパで明瞭に検出されたが、ヒトの脳脊髄液、血清、唾液では検出されなかった。今後、簡便確実な外リンパ瘻の診断法として実用化が望まれる。
6)内リンパ水腫の手術治療:メニエール病のGM鼓室投与群(処置後平均24.5ヶ月)でめまい発作は術前に比べ著明に減少し、聴力は悪化しなかった。内リンパ嚢開放術群でめまい発作は88%に改善し、聴力改善も見られた。両治療方法ともにめまい発作に効果的なことが確認されたが、別の患者群の苦痛度調査からは、めまいの苦痛度は必ずしも大きくはない(罹病1-10年で10-15%)。さらに長期的観察が必要である。
7)μGにおける空間識:1Gではコリオリ刺激で明瞭な身体移動と眼振、移動感覚が記録観察されたが、μGでは身体移動はなく眼振のみが記録され、移動感覚は希薄であった。これらより耳石の最重要機能が脳内外界座標のZ軸規定にあると言える。同時に外界知覚が1Gにおける姿勢や動作の要と結論される。
8)メニエール病患者の検査耳30%がVEMP異常を示し、高度難聴耳で異常発現率が高かった。突発性難聴でVEMP異常例は予後不良であった。VEMPは動物実験で純粋に耳石器に由来することが確認され、内耳病変の障害の広がりや程度の評価に有用である。BPPVは外側半規管型、後半規管型を問わずVOR利得は低下しなかった。姿勢画像解析で、前庭機能障害は頭部と肩の自由度が低下し、高齢者は全身の自由度が低下した。タクタイルセンサで見かけ上正常の歩行に異常を指摘できた。起立や歩行の評価は、評価方法が確立していないが、次第に客観性のある結果が得られつつあり、高齢社会でより重要度が高まっている。今後、姿勢や動作を簡便に評価する検査が望まれる。近赤外線による脳血流評価は今後基礎的な実験で侵襲の少ない検査に発展する可能性がある。
リンパ水腫が遷延すると(1年を超えると)不可逆病変に移行しやすくなる。発症早期の内リンパ水腫では脳疲労対策が要と思われる。今後は前向き調査で裏付ける必用があろう。
2)VP-AQP2系:人工的内リンパ水腫で外リンパ液中のKイオン濃度が上昇した(めまい発作の実験的裏付け)。AQ2が蝸牛の血管条ほかに確認され、VPのレセプタ阻害剤OPC-31260の静注はAQP2のmRNAの発現を低下させた。VP投与で実験的内リンパ水腫を作成でき、VPのレセプタAQP2が内耳に証明され、V2アンタゴニストの投与が内耳のAQP2のmRNAを減少させた。これらの結果から、内リンパ水腫がVP-AQO2系を介して生成されることはほぼ確定的と言える。これらより脳疲労→血中VP高値の持続→内リンパ水腫生成→自然軽快→再発が理解できる。今後は社会的要因がVPといかに関わるかの研究が必用である。
3)内耳障害の予防:アポトーシス関連酵素が内耳感覚細胞で確認され、GM投与で感覚細胞はアポトーシスからネクローシスに移行した。カスパーゼやカルパイン阻害剤の同時投与は非投与群に比べ感覚細胞の生存率を向上させた。薬剤の併用投与は作用機序の異なる組み合わせで生存率が向上した。SM投与モルモットでは、抗酸化剤(エダラボン)の正円窓留置でもっとも回復が早かった。アミノグリコシドによる内耳障害がアポトーシス関連酵素の阻害剤や抗酸化剤の投与でin vitroでまたin vivoで軽減された。この結果は、内リンパ水腫の不可逆病変への移行予防や、アミノグリコシドや抗癌剤など耳毒性に福音となる。投与時期、投与方法を煮詰める必要がある。
4)再生医学の応用:内耳の移植神経幹細胞の大多数はグリアに分化し神経細胞はわずかであったが、神経栄養因子は移植細胞90%で陽性であった。再生医学は人工内耳以外に治療手段を持たない内耳障害に待たれている。現時点では移植神経幹細胞はグリアに分化するが、神経細胞に分化誘導する手段も早晩発見されるであろう。グリア細胞は神経栄養因子産生能を有するので、受傷早期や障害回復促進の手段としての効果が期待できる。
5)外リンパ瘻診断:精製Cochlin抗体との反応がヒト外リンパで明瞭に検出されたが、ヒトの脳脊髄液、血清、唾液では検出されなかった。今後、簡便確実な外リンパ瘻の診断法として実用化が望まれる。
6)内リンパ水腫の手術治療:メニエール病のGM鼓室投与群(処置後平均24.5ヶ月)でめまい発作は術前に比べ著明に減少し、聴力は悪化しなかった。内リンパ嚢開放術群でめまい発作は88%に改善し、聴力改善も見られた。両治療方法ともにめまい発作に効果的なことが確認されたが、別の患者群の苦痛度調査からは、めまいの苦痛度は必ずしも大きくはない(罹病1-10年で10-15%)。さらに長期的観察が必要である。
7)μGにおける空間識:1Gではコリオリ刺激で明瞭な身体移動と眼振、移動感覚が記録観察されたが、μGでは身体移動はなく眼振のみが記録され、移動感覚は希薄であった。これらより耳石の最重要機能が脳内外界座標のZ軸規定にあると言える。同時に外界知覚が1Gにおける姿勢や動作の要と結論される。
8)メニエール病患者の検査耳30%がVEMP異常を示し、高度難聴耳で異常発現率が高かった。突発性難聴でVEMP異常例は予後不良であった。VEMPは動物実験で純粋に耳石器に由来することが確認され、内耳病変の障害の広がりや程度の評価に有用である。BPPVは外側半規管型、後半規管型を問わずVOR利得は低下しなかった。姿勢画像解析で、前庭機能障害は頭部と肩の自由度が低下し、高齢者は全身の自由度が低下した。タクタイルセンサで見かけ上正常の歩行に異常を指摘できた。起立や歩行の評価は、評価方法が確立していないが、次第に客観性のある結果が得られつつあり、高齢社会でより重要度が高まっている。今後、姿勢や動作を簡便に評価する検査が望まれる。近赤外線による脳血流評価は今後基礎的な実験で侵襲の少ない検査に発展する可能性がある。
結論
1)内リンパ水腫患者の各種調査から、脳疲労が有力な発症増悪要因として絞り込まれた。特に睡眠不足、熱中行動、娯楽や運動の不足が危険因子である。2)内リンパ水腫がVPの内耳AQP2を介して生成される可能性がさらに強まった。V2レセプタのアンタゴニスト投与でAQP2のmRNAが抑制されたことで、内リンパ水腫の本命的な治療薬の可能性が生まれてきた。3)アポトーシス関連酵素の阻害剤や抗酸化剤の投与で内耳障害を予防できることが立証された。局所投与(drug delivery system)により有望な治療法となり得る。4)再生医療の実用化はまだ先であるが、神経幹細胞移植は内耳の修復を促す可能性がある。5)内耳固有蛋白の抗体による外リンパ瘻診断検査が確立されつつある。6)手術治療はめまいに有効であるが、今後は早期の再発予防に重点を置くべきである。7)μGのコリオリ刺激実験から、外界空間のZ軸が規定されないと前庭脊髄反射が発現しないことが確認された。8)起立や歩行、その際における脳の統合機能などを評価する新しい検査法が注目されつつあるが、いまだ発展途上である。
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