文献情報
文献番号
200100825A
報告書区分
総括
研究課題名
免疫性神経疾患に関する調査研究(総括研究報告書)
課題番号
-
研究年度
平成13(2001)年度
研究代表者(所属機関)
納光 弘(鹿児島大学医学部第三内科)
研究分担者(所属機関)
- 糸山泰人(東北大学大学院医学系研究科神経科学講座神経内科学)
- 吉良潤一(九州大学大学院医学研究院)
- 斎田孝彦(国立療養所宇多野病院)
- 田平武(国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第六部)
- 有村公良(鹿児島大学医学部第三内科)
- 出雲周二(鹿児島大学医学部附属難治性ウイルス疾患研究センター)
- 大野良三(埼玉医科大学医学部神経内科)
- 梶龍兒(徳島大学医学部附属病院神経内科)
- 菊地誠志(北海道大学大学院医学研究科神経内科学)
- 楠進(東京大学医学部附属病院神経内科)
- 栗山勝(福井医科大学第二内科)
- 郡山達男(広島大学医学部附属病院第三内科)
- 斉藤豊和(北里大学医学部内科)
- 酒井宏一郎(金沢医科大学神経内科)
- 錫村明生(名古屋大学環境医学研究所高次神経統御部門)
- 祖父江元(名古屋大学医学部神経内科)
- 田中恵子(新潟大学脳研究所神経内科)
- 中村龍文(長崎大学大学院医学研究科、感染分子病態学)
- 服部孝道(千葉大学大学院医学研究院神経病態学)
- 原寿郎(九州大学大学院医学研究院、成長発達医学分野小児科学・臨床免疫学・神経感染免疫)
- 久永欣哉(国立療養所宮城病院神経内科・臨床研究部)
- 藤井義敬(名古屋市立大学医学部第二外科)
- 松尾秀徳(国立療養所川棚病院神経内科)
- 水澤英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経機能病態学)
- 結城伸泰(獨協医科大学医学部神経内科)
- 吉川弘明(金沢大学保健管理センター)
- 吉野英(国立精神・神経センター国府台病院神経内科)
- 高昌星(信州大学医療技術短期大学部衛生技術学科神経内科学)
- 山村隆(国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部)
- 宇宿功市郎(鹿児島大学医学部医療情報管理学・医学教育室)
研究区分
厚生科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 特定疾患対策研究事業
研究開始年度
平成13(2001)年度
研究終了予定年度
-
研究費
47,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究の目的は、本班が研究対象としている多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、HAM、免疫性末梢神経障害(CIDP、ギランバレー症候群など)、Crow-Fukase症候群、癌などに伴う傍腫瘍性神経症候群、多発性筋炎などの炎症性筋肉病ならびにその他の免疫性神経疾患(Isaacs症候群など)について、病因、病態解明、診断基準の設定、治療法の指針と新しい方法の開発、疫学、動物モデルその他の基礎的実験成果の臨床への応用を行い、分子生物学、生物工学、分子免疫学ならびに遺伝子工学の新しい概念と技術を駆使しつつ、班研究としてのグループワークを統合して難病に取り組むことを目標とする。
研究方法
(略)
結果と考察
(略)
結論
本研究班は、新たな構成で平成8年度に発足し、3年単位2期目の発足後6年目にあたる。本年平成13年度の研究では、締めくくりの年度にふさわしい大きな成果を上げることができた。特に大きな成果として、1)新しい疾患概念として提唱されたアトピー性脊髄炎がさらにその疾患の本態ならびに本邦における実態が明らかにされたこと、2)本邦の多発性硬化症をアジア型と西洋型の異なる2つの疾患としてとらえるべきであることが班のプロジェクト研究で確実となったこと、3)多発性硬化症の治療法がさらに前進したこと、4)4年ごしのプロジェクト研究であったGuillain-Barre症候群の全国疫学調査が完成したこと、5)本研究班で発見されたHAMの病態の解明が大きく前進し、治療への展望がさらに開けてきたこと、6)重症筋無力症ならびにLambert-Eaton筋無力症候群の病態と治療の研究がさらに進展したこと、7)Isaacs症候群と抗K+チャネル抗体の関連が明らかにされたこと、8)Crow-Fukase症候群の病態におけるVEGFの役割がさらに明らかにされたこと、9) Guillain-Barre症候群やCIDPにおける抗ガングリオシド抗体の役割がさらに深く明らかにされ、動物実験による裏付けが進んだこと、が挙げられるが、この他にも多くの大きな成果が得られた。アトピー性脊髄炎=吉良班員は新たに発見したアトピー性脊髄炎において先行するアトピー性疾患により、臨床症状およ
び病変部位に有意な差異が認められることを明らかにした。多発性硬化症(MS) =菊池班員は北海道におけるMS疫学調査を施行し、時点有病率は8.57人/100,000人(粗有病率)で、過去の本邦での調査と比較して最も高値であることを明らかにした。また、ビタミンD受容体遺伝子多型について、MS患者に多い傾向が示されたものの、統計学的には有意な差までには至らなかったことを報告した。吉良班員は、各種炎症性神経疾患における新規自己抗原の同定をSEREX法と二次元免疫ブロッティング法を用いて行った結果、HSP105がMSの新規自己抗原であることが示唆される結果を得た。斎田班員らは、日本人MS患者232例の長期臨床経過の特徴を検討し日本人MSの障害度の進行速度は欧米人と同様であり、従来日本人MSの障害度の進行が速いと言われていた事と異なることを明らかにした。また、再発・寛解型MS28例(女性19名、男性9名)について、互いに独立した活動期(n=27)および非活動期(n=10)の計37回、髄液の解析を行った結果、活動期 MS髄液の特徴は、髄液細胞数とIP-10およびCD25陽性の活性化ヘルパーT細胞の増加と、CD11aあるいはCXCR3陽性のCD8細胞の減少であることを明らかにした。糸山班員は、多発性硬化症(MS)のオリゴクローナルバンド(OB)の陽性率は通常型MS(CMS)は68%、視神経脊髄型MS(OSMS)は10%であることを明らかにした。山村班員は、NKT細胞の新規糖脂質リガンドの中から、NKT細胞のIL-4産生を介して治療効果を発揮する物質(OCH)の同定に成功した。錫村班員は、CX3Cファミリーケモカインであるフラクタルカインの中枢神経系における産生細胞を明らかにした。祖父江班員は、Theilerウイルスを用いたMS実験モデルで、ヒトIgM製剤では髄鞘再生が促進されることを確認し、少量で有効性の高い治療法への入り口を作った。高班員は、ミトコンドリアDNA上にある酸化ストレスに関与する酵素であるNADHデヒドロゲナーゼ第ニサブユニット遺伝子5178塩基の遺伝子多型を融解分析を行い、MS患者ではミトコンドリアDNA上にあるNADHデヒドロゲナーゼ第ニサブユニット遺伝子5178塩基が多いことを見い出した。田平班員は、T細胞のアポトーシスを誘導するアストロサイト由来の新規因子を見い出した。今後これらの物質を利用した治療法の開発が期待される。HAM=納班員は、人種的、地理的背景の違うHAM患者において、ウイルス量、細胞性免疫応答に差異があるか検討した結果、HTLV-Iプロウイルス量およびHTLV-I Tax11-19ペプチド特異的CD8陽性細胞数は鹿児島HAM患者と米国HAM患者の両群間に有意な差異が認められいことを明らかにした。また、HTLV-Iプロウイルス量が多いにもかかわらずHAMを発症していないキャリアーとHAMとの違いを調べた結果、HTLV-I感染細胞が多いだけではHAM発症に十分ではなく、感染細胞のIFN-γ産生能の差もHAM発症に重要である事を明らかにした。中村班員らは、HAM患者末梢血におけるTh1へのimmune deviationにはT-bet/GATA-3 mRNA発現のアンバランスが一因となっていることを見出した。出雲班員は、運動障害度の悪化を示した多くの患者にその時期に一致したプロウイルス量の上昇を認めたこと、ならびに一部の患者で非組込DNAが検出できたが、これの有無と臨床症状との相関はなかったことを報告した。宇宿班員は、重回帰分析では検討した集団の80%において、HAMもしくはキャリアの予想が可能であったと報告した。梶班員は、HAMはHCに比べてLT-α、TNFR-II、IL-6の多型で偏りを認めたことを報告した。重症筋無力症=服部班員は、胸腺摘出術前ステロイド投与が望ましく、ステロイド漸増法よりステロイド血漿交換併用療法が優れた方法と結論した。一方、水澤班員は、術前ステロイドを使用せずとも適切な術後管理を行うことで、不必要なステロイド長期使用の弊害を避けつつ良好な治療成績を得ることは可能であると報告した。この問題は継続して検討する必要がある。吉川班員は、血清AChRAbが陰性の患者の中には、PBMC培養にてAChRAb産生がみられる例のあることを明らかにした。藤井班員は、胸腺腫合併MG症例における、胸腺内T細胞分化とMG発症の関連性を示唆する結
果を報告した。また、T細胞のnegative selectionにはAIFが関与していることを報告した。中村班員は、sero-negative MGにおいて14例中3例でMuSK抗体が陽性であったことを報告した。松尾班員は、myoid cellは抗AChR抗体を誘導する抗原性を持つが胸腺での筋無力症惹起性は少ないことを示唆する結果を報告した。Lambert-Eaton症候群=吉川班員は、結合型抗体陰性のLambert-Eaton筋無力症候群(LEMS)患者血清から,ω-アガトキシンIVA(ATx)を用いて電位依存性カルシウムチャネル(VGCC)に対する抗体の検出を試み、その60%から阻害型抗VGCC抗体を検出できる方法を確立した。傍腫瘍性神経症候群=酒井班員は、乳癌、子宮癌、卵巣癌を伴う傍腫瘍性小脳変性症に出現する抗小脳Purkinje細胞質抗体や細胞障害性T細胞の標的神経抗原であるpcd-17/cdr2抗原蛋白をbaitとしてtwo-hybrid法によりヒト脳由来cDNAライブラリーからpcd-17/cdr2抗原の結合蛋白を同定した。田中班員は、抗Yo/ Hu抗体陽性の傍腫瘍性神経症候群での細胞障害性T細胞(CTL)活性を検討し、傍腫瘍性神経症候群の発症機序におけるCTLの関与を支持する所見を明らかにした。Guillain-Barre症候群(GBS)=楠班員は、GBS血中の抗体にはGM1とPAによる複合エピトープを認識するものが多く、今後GBSの診断および病態解明には、ガングリオシドとリン脂質による複合エピトープに対する抗体活性の解析が重要であることを明らかにした。また、Guillain-Barre症候群(GBS)における呼吸筋麻痺に関連する因子を調べ、IgG抗GQ1b抗体の出現が有意に高頻度であり、人工呼吸器装着と関連していたことを報告した。結城班員は、Guillain-Barre症候群(GBS)とFisher症候群(FS)患者の初診科から治療まで経緯の実状をはじめて明らかにした。また、軸索型Guillain-Barre症候群(GBS)モデル動物に免疫グロブリン大量静注療法(IVIg)が有効であるかを検討し、病気からの回復速度を促進することを明らかにした。斎藤班員は、抗MAG抗体価とIgM値は経時的にはほぼ同様に変動したが、終始異常高値であり、これらの変動は臨床症状とは相関しないことを報告した。またラテックス凝集反応により血清抗ガングリオシド抗体を検出する簡便で迅速な検出法を報告した。服部班員は、AMANでは軸索変性に加えてNaチャネルの機能異常が存在し伝導ブロックを呈している可能性を示唆する結果を報告した。吉野班員は、軸索型GBSで頻繁にみられるGalNAc-GD1a抗体が認識する抗原は、運動神経軸索、運動神経細胞に特異的に存在することを見い出した。有村班員は、Guillain-Barre症候群で認められる抗VGKC抗体は、IgMであることを明らかにした。Crow-Fukase 症候群=有村班員は、CFS・疑いの60例を対象に、VEGF高値群(>518 pg/ml)、低値群に分類し、臨床症状との関連を検討した。その結果、両群間でpolyneuropathy、臓器腫大、皮膚病変、血小板数に有意の差を認め、CFSの6主要徴候の数が増加するに従い、血清VEGF濃度の上昇を認めることを報告した。その他=栗山班員は橋本脳症患者血清中に存在する抗神経抗体は、α-enolaseを標的蛋白とすることを見出した。原班員は、MxA遺伝子はSSPEの病態に関わる新たな宿主側の遺伝的要因であり、IL-4遺伝子、IRF-1遺伝子と並ぶSSPEにおける疾患感受性遺伝子の一つであることをはじめて明らかにした。田中班員は、ヒト筋サルコイドーシス非乾酪性肉芽腫にはNatural interferon (IFN) -? producing cells (NIPCs) の少数散在と、DC-LAMP陽性細胞, すなわち成熟樹状細胞の集積及びCXCL10/IP10陽性細胞, CXCR3陽性T細胞が存在していることを明らかにした。久永班員は「神経Sweet 病」に関する全国調査を行い、約80施設より回答を得た。
び病変部位に有意な差異が認められることを明らかにした。多発性硬化症(MS) =菊池班員は北海道におけるMS疫学調査を施行し、時点有病率は8.57人/100,000人(粗有病率)で、過去の本邦での調査と比較して最も高値であることを明らかにした。また、ビタミンD受容体遺伝子多型について、MS患者に多い傾向が示されたものの、統計学的には有意な差までには至らなかったことを報告した。吉良班員は、各種炎症性神経疾患における新規自己抗原の同定をSEREX法と二次元免疫ブロッティング法を用いて行った結果、HSP105がMSの新規自己抗原であることが示唆される結果を得た。斎田班員らは、日本人MS患者232例の長期臨床経過の特徴を検討し日本人MSの障害度の進行速度は欧米人と同様であり、従来日本人MSの障害度の進行が速いと言われていた事と異なることを明らかにした。また、再発・寛解型MS28例(女性19名、男性9名)について、互いに独立した活動期(n=27)および非活動期(n=10)の計37回、髄液の解析を行った結果、活動期 MS髄液の特徴は、髄液細胞数とIP-10およびCD25陽性の活性化ヘルパーT細胞の増加と、CD11aあるいはCXCR3陽性のCD8細胞の減少であることを明らかにした。糸山班員は、多発性硬化症(MS)のオリゴクローナルバンド(OB)の陽性率は通常型MS(CMS)は68%、視神経脊髄型MS(OSMS)は10%であることを明らかにした。山村班員は、NKT細胞の新規糖脂質リガンドの中から、NKT細胞のIL-4産生を介して治療効果を発揮する物質(OCH)の同定に成功した。錫村班員は、CX3Cファミリーケモカインであるフラクタルカインの中枢神経系における産生細胞を明らかにした。祖父江班員は、Theilerウイルスを用いたMS実験モデルで、ヒトIgM製剤では髄鞘再生が促進されることを確認し、少量で有効性の高い治療法への入り口を作った。高班員は、ミトコンドリアDNA上にある酸化ストレスに関与する酵素であるNADHデヒドロゲナーゼ第ニサブユニット遺伝子5178塩基の遺伝子多型を融解分析を行い、MS患者ではミトコンドリアDNA上にあるNADHデヒドロゲナーゼ第ニサブユニット遺伝子5178塩基が多いことを見い出した。田平班員は、T細胞のアポトーシスを誘導するアストロサイト由来の新規因子を見い出した。今後これらの物質を利用した治療法の開発が期待される。HAM=納班員は、人種的、地理的背景の違うHAM患者において、ウイルス量、細胞性免疫応答に差異があるか検討した結果、HTLV-Iプロウイルス量およびHTLV-I Tax11-19ペプチド特異的CD8陽性細胞数は鹿児島HAM患者と米国HAM患者の両群間に有意な差異が認められいことを明らかにした。また、HTLV-Iプロウイルス量が多いにもかかわらずHAMを発症していないキャリアーとHAMとの違いを調べた結果、HTLV-I感染細胞が多いだけではHAM発症に十分ではなく、感染細胞のIFN-γ産生能の差もHAM発症に重要である事を明らかにした。中村班員らは、HAM患者末梢血におけるTh1へのimmune deviationにはT-bet/GATA-3 mRNA発現のアンバランスが一因となっていることを見出した。出雲班員は、運動障害度の悪化を示した多くの患者にその時期に一致したプロウイルス量の上昇を認めたこと、ならびに一部の患者で非組込DNAが検出できたが、これの有無と臨床症状との相関はなかったことを報告した。宇宿班員は、重回帰分析では検討した集団の80%において、HAMもしくはキャリアの予想が可能であったと報告した。梶班員は、HAMはHCに比べてLT-α、TNFR-II、IL-6の多型で偏りを認めたことを報告した。重症筋無力症=服部班員は、胸腺摘出術前ステロイド投与が望ましく、ステロイド漸増法よりステロイド血漿交換併用療法が優れた方法と結論した。一方、水澤班員は、術前ステロイドを使用せずとも適切な術後管理を行うことで、不必要なステロイド長期使用の弊害を避けつつ良好な治療成績を得ることは可能であると報告した。この問題は継続して検討する必要がある。吉川班員は、血清AChRAbが陰性の患者の中には、PBMC培養にてAChRAb産生がみられる例のあることを明らかにした。藤井班員は、胸腺腫合併MG症例における、胸腺内T細胞分化とMG発症の関連性を示唆する結
果を報告した。また、T細胞のnegative selectionにはAIFが関与していることを報告した。中村班員は、sero-negative MGにおいて14例中3例でMuSK抗体が陽性であったことを報告した。松尾班員は、myoid cellは抗AChR抗体を誘導する抗原性を持つが胸腺での筋無力症惹起性は少ないことを示唆する結果を報告した。Lambert-Eaton症候群=吉川班員は、結合型抗体陰性のLambert-Eaton筋無力症候群(LEMS)患者血清から,ω-アガトキシンIVA(ATx)を用いて電位依存性カルシウムチャネル(VGCC)に対する抗体の検出を試み、その60%から阻害型抗VGCC抗体を検出できる方法を確立した。傍腫瘍性神経症候群=酒井班員は、乳癌、子宮癌、卵巣癌を伴う傍腫瘍性小脳変性症に出現する抗小脳Purkinje細胞質抗体や細胞障害性T細胞の標的神経抗原であるpcd-17/cdr2抗原蛋白をbaitとしてtwo-hybrid法によりヒト脳由来cDNAライブラリーからpcd-17/cdr2抗原の結合蛋白を同定した。田中班員は、抗Yo/ Hu抗体陽性の傍腫瘍性神経症候群での細胞障害性T細胞(CTL)活性を検討し、傍腫瘍性神経症候群の発症機序におけるCTLの関与を支持する所見を明らかにした。Guillain-Barre症候群(GBS)=楠班員は、GBS血中の抗体にはGM1とPAによる複合エピトープを認識するものが多く、今後GBSの診断および病態解明には、ガングリオシドとリン脂質による複合エピトープに対する抗体活性の解析が重要であることを明らかにした。また、Guillain-Barre症候群(GBS)における呼吸筋麻痺に関連する因子を調べ、IgG抗GQ1b抗体の出現が有意に高頻度であり、人工呼吸器装着と関連していたことを報告した。結城班員は、Guillain-Barre症候群(GBS)とFisher症候群(FS)患者の初診科から治療まで経緯の実状をはじめて明らかにした。また、軸索型Guillain-Barre症候群(GBS)モデル動物に免疫グロブリン大量静注療法(IVIg)が有効であるかを検討し、病気からの回復速度を促進することを明らかにした。斎藤班員は、抗MAG抗体価とIgM値は経時的にはほぼ同様に変動したが、終始異常高値であり、これらの変動は臨床症状とは相関しないことを報告した。またラテックス凝集反応により血清抗ガングリオシド抗体を検出する簡便で迅速な検出法を報告した。服部班員は、AMANでは軸索変性に加えてNaチャネルの機能異常が存在し伝導ブロックを呈している可能性を示唆する結果を報告した。吉野班員は、軸索型GBSで頻繁にみられるGalNAc-GD1a抗体が認識する抗原は、運動神経軸索、運動神経細胞に特異的に存在することを見い出した。有村班員は、Guillain-Barre症候群で認められる抗VGKC抗体は、IgMであることを明らかにした。Crow-Fukase 症候群=有村班員は、CFS・疑いの60例を対象に、VEGF高値群(>518 pg/ml)、低値群に分類し、臨床症状との関連を検討した。その結果、両群間でpolyneuropathy、臓器腫大、皮膚病変、血小板数に有意の差を認め、CFSの6主要徴候の数が増加するに従い、血清VEGF濃度の上昇を認めることを報告した。その他=栗山班員は橋本脳症患者血清中に存在する抗神経抗体は、α-enolaseを標的蛋白とすることを見出した。原班員は、MxA遺伝子はSSPEの病態に関わる新たな宿主側の遺伝的要因であり、IL-4遺伝子、IRF-1遺伝子と並ぶSSPEにおける疾患感受性遺伝子の一つであることをはじめて明らかにした。田中班員は、ヒト筋サルコイドーシス非乾酪性肉芽腫にはNatural interferon (IFN) -? producing cells (NIPCs) の少数散在と、DC-LAMP陽性細胞, すなわち成熟樹状細胞の集積及びCXCL10/IP10陽性細胞, CXCR3陽性T細胞が存在していることを明らかにした。久永班員は「神経Sweet 病」に関する全国調査を行い、約80施設より回答を得た。
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