文献情報
文献番号
200100662A
報告書区分
総括
研究課題名
携帯使用が可能な超小型心肺補助システムの臨床応用と臨床化
課題番号
-
研究年度
平成13(2001)年度
研究代表者(所属機関)
高野 久輝(国立循環器病センター)
研究分担者(所属機関)
- 巽 英介(国立循環器病センター)
- 妙中義之(国立循環器病センター)
- 西中知博(国立循環器病センター)
- 武輪能明(国立循環器病センター)
- 酒井一成(大日本インキ化学工業株式会社)
研究区分
厚生科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 高度先端医療研究事業（治療機器等開発研究分野）
研究開始年度
平成12(2000)年度
研究終了予定年度
平成14(2002)年度
研究費
33,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究の目的は、容易かつ迅速に適用可能で長期間安全に使用できる超小型心肺補助システムの開発を行うことである。
研究方法
平成9～11年度に交付された厚生科学研究費補助金「次世代型心肺補助システムの開発に関する重点的研究」では、A)独自に開発した血液相とガス相が完全遮断される中空糸特殊ガス交換膜を用い、慢性動物実験で長期使用時に血漿漏出が完全に防止されることを確認し、B)さらにこれを細径化した素材を開発・応用して人工肺の小型高性能化に成功した(既に製品化)。C)また試験人工肺を生理食塩水で充填してγ線滅菌後3カ月の長期充填滅菌保存することにも成功した(世界初)。D)一方、開発を進めてきたヘパリン化抗血栓性処理の有効性についても評価を行い、慢性動物実験で抗凝固療法なしで試験人工肺の1ヶ月以上の連続使用を達成した(世界最長)。E)装置自体の開発では、一次試作モデルから超小型の三次試作モデルへと開発を進めた。以上の研究成果をもとに開始した本事業初年度は、さらに各要素技術の発展を図るとともにそれらの技術を反映させた四次試作装置を開発した。具体的には1)耐血漿漏出性を維持しつつガス透過性を向上させた中空糸膜を開発し、2)円筒形人工肺部と遠心ポンプの間に配置した翼型ディフューザ部の最適化のため、従来7枚であった羽根枚数と3mmであった流路幅についてそれぞれ5枚、2mmへと変更し、3)ディフューザ羽根枚数および流路幅の影響について解析するためのCFD技術を確立し、4)ガス交換膜の充填部及び血液流路形状の最適化により性能向上を目指した四次試作装置を製作した。また、5)抗血栓性表面処理に関しては、優れた抗血栓性と長期耐久性を有する新規ヘパリンコーティング(T-NCVCコーティング)を開発した。本年度は、開発した四次試作装置に対して以下の検討を行った。1)中空糸膜充填部、その周囲の血液流路、装置出口の形状の最適化を行い、中空糸膜充填部と装置出口の圧力損失の低減を行った。2)閉鎖型回路による溶血試験を行い、心肺補助システムのポンプ部分を構成する遠心ポンプ単体と組み合わせた回路や三次試作装置と溶血指数NIHにて比較評価した。3)ディフューザの羽根枚数および流路幅などの形状変更に伴うガス交換膜部入口近傍の流れの変化をCFD解析により調べた。4)試作段階で発生した内筒周囲の中空糸膜からの初期リークの発生原因を究明し、今後の対策について考察した。さらに、新規開発のT-NCVCコーティングを施した高ガス透過性膜を用いた試験人工肺で、5)成山羊を用いた長期ECMOにおいて従来型中空糸膜からなる同じ仕様の試験人工肺とガス交換性能の比較評価を行った。また。6)試験人工肺内の血液接触面に固定化されたヘパリン量について未使用の試験人工肺と長期ECMO施行後の試験人工肺の間で比較評価した。
結果と考察
結果と考案=上記各研究方法に対応する結果および考案は、以下の通りである。1)四次試作装置の中空糸膜充填部は三次試作装置の糸の長さ方向を1.5倍、中空糸膜積層厚を約0.7倍とし、中空糸膜充填部と内筒間の空隙は装置下部から上部に向けて3mmから1mmに血液流路が狭まっていくテーパー形状にし、中空糸膜充填部と外筒間の空隙は装置下から上部へ向けて広がり、さらに円周方向でも血液出口に向けて広がる形状とした。血液出口方向は三次試作装置では外筒の円周接線方向であったのに対し、四次試作装置では垂直方向とした。四次試験装置の圧力損失は高流量になるにつれ三次試作装置と
比べて低い値を示し、6L/min時では三次試作装置の47mmHgに対して27mmHgと約40%低減した。2)血流量5L/min、揚程300mmHgにおける四次試作装置のNIH(0.051g/100L)は、三次試作装置(0.177g/100L)と比較して71.2%低減し、また四次試作装置+HPM-15のNIH(0.068g/100L)よりも低い値を示した。これは、ポンプ流出部のディフューザを7枚から5枚と減らし、さらに圧力損失の少ない流路形状に改良したことによるもので、PCPSとしても厳しい条件下で良好な結果が得られたことから、四次試作装置の溶血量は十分臨床にて体外循環やPCPSとしての使用が可能な範囲にあるものと考えられた。3)ディフューザの形状変更に伴うガス交換膜部入口近傍の流れの変化のCFD解析では、三次試作装置(ディフューザ羽根枚数7枚、ディフューザ流路幅3mm)と四次試作装置(ディフューザ羽根枚数5枚,ディフューザ流路幅2mm)について、有限体積法、標準k-ε乱流モデル、血液を非圧縮性ニュートン流体とし、流れ場は定常と仮定して計算を行った。流量5L/min、発生圧300mmHgの条件で計算した膜面上の圧の最大/最小値の差は三次試作装置では1mmHg、四次試作装置では4mmHgであり、またガス交換膜面上の最大せん断応力の値は三次試作装置では33Pa、四次試作装置では170Paとなり、四次試作装置ではガス交換膜部入口近傍の流れ場の均一性がやや低下する傾向を示したものの問題とならない程度であることが判明した。4)四次試作装置で多発する初期リークの発生箇所の特定を行ったところ、内筒周囲で装置上部のウレタン樹脂封止部と血液流路の境目付近であることを確認した。初期リークの発生を認めなかった三次試作装置との比較試験を行ったところ、ガス交換膜の種類にかかわらず常に四次試作装置でリークの多発を認め、初期リークの発生原因が四次試作装置の構造上の問題であることが判明した。今後は膜損傷発生部位で中空糸を保護するための設計や製法上の工夫(遠心封止方法、中空糸膜スダレ巻きつけ方法など)が必要であると思われる。5)高透過型中空糸膜の耐久性に関する成山羊での長期ECMOの検討では、ECMO開始後の抗凝血療法はいっさい行わず、またバイパス血流量は2.0-3.0L/minを維持した。35日間にわたる長期心肺補助において血漿量出、血栓形成、および血流量の低下を認めず、試作人工肺および血液ポンプの交換は要さなかった。従来型人工肺の酸素移動量は平均88mL/min、炭酸ガス移動量は平均100.7mL/minであったのに対して、高透過型人工肺の酸素移動量は平均139.3mL/min、炭酸ガス移動量は平均128.0mL/minであり、T-NCVCコーティングを施した高透過型人工肺においてもガス交換性能は従来型人工肺を大きく凌駕していた。6)人工肺血液接触面の固定化ヘパリン量についての評価では、21-65日間(平均40.8日間)にわたってヘパリン非投与下ECMOの動物実験に賦した試験人工肺および未使用人工肺(何れもT-NCVCコーティング処理)に対して、ヘパリン固定量を第X因子活性に換算した発色性合成基質法によって測定した。その結果、未使用人工肺の中空糸束部分のヘパリン固定量は23.9mIU/cm2(ハウジングの血液流入および流出側ではそれぞれ平均28.4、39.6mIU/cm2)であったのに対して、ECMO施行後の人工肺の中空糸束部分では平均11.1±5.0mIU/cm2であり、平均1ヶ月以上に及ぶ生体内血液灌流後のヘパリン活性値は約1/2に低下していたものの、良好な抗血栓性を得るための十分なヘパリン量が残存していることが確認された。
比べて低い値を示し、6L/min時では三次試作装置の47mmHgに対して27mmHgと約40%低減した。2)血流量5L/min、揚程300mmHgにおける四次試作装置のNIH(0.051g/100L)は、三次試作装置(0.177g/100L)と比較して71.2%低減し、また四次試作装置+HPM-15のNIH(0.068g/100L)よりも低い値を示した。これは、ポンプ流出部のディフューザを7枚から5枚と減らし、さらに圧力損失の少ない流路形状に改良したことによるもので、PCPSとしても厳しい条件下で良好な結果が得られたことから、四次試作装置の溶血量は十分臨床にて体外循環やPCPSとしての使用が可能な範囲にあるものと考えられた。3)ディフューザの形状変更に伴うガス交換膜部入口近傍の流れの変化のCFD解析では、三次試作装置(ディフューザ羽根枚数7枚、ディフューザ流路幅3mm)と四次試作装置(ディフューザ羽根枚数5枚,ディフューザ流路幅2mm)について、有限体積法、標準k-ε乱流モデル、血液を非圧縮性ニュートン流体とし、流れ場は定常と仮定して計算を行った。流量5L/min、発生圧300mmHgの条件で計算した膜面上の圧の最大/最小値の差は三次試作装置では1mmHg、四次試作装置では4mmHgであり、またガス交換膜面上の最大せん断応力の値は三次試作装置では33Pa、四次試作装置では170Paとなり、四次試作装置ではガス交換膜部入口近傍の流れ場の均一性がやや低下する傾向を示したものの問題とならない程度であることが判明した。4)四次試作装置で多発する初期リークの発生箇所の特定を行ったところ、内筒周囲で装置上部のウレタン樹脂封止部と血液流路の境目付近であることを確認した。初期リークの発生を認めなかった三次試作装置との比較試験を行ったところ、ガス交換膜の種類にかかわらず常に四次試作装置でリークの多発を認め、初期リークの発生原因が四次試作装置の構造上の問題であることが判明した。今後は膜損傷発生部位で中空糸を保護するための設計や製法上の工夫(遠心封止方法、中空糸膜スダレ巻きつけ方法など)が必要であると思われる。5)高透過型中空糸膜の耐久性に関する成山羊での長期ECMOの検討では、ECMO開始後の抗凝血療法はいっさい行わず、またバイパス血流量は2.0-3.0L/minを維持した。35日間にわたる長期心肺補助において血漿量出、血栓形成、および血流量の低下を認めず、試作人工肺および血液ポンプの交換は要さなかった。従来型人工肺の酸素移動量は平均88mL/min、炭酸ガス移動量は平均100.7mL/minであったのに対して、高透過型人工肺の酸素移動量は平均139.3mL/min、炭酸ガス移動量は平均128.0mL/minであり、T-NCVCコーティングを施した高透過型人工肺においてもガス交換性能は従来型人工肺を大きく凌駕していた。6)人工肺血液接触面の固定化ヘパリン量についての評価では、21-65日間(平均40.8日間)にわたってヘパリン非投与下ECMOの動物実験に賦した試験人工肺および未使用人工肺(何れもT-NCVCコーティング処理)に対して、ヘパリン固定量を第X因子活性に換算した発色性合成基質法によって測定した。その結果、未使用人工肺の中空糸束部分のヘパリン固定量は23.9mIU/cm2(ハウジングの血液流入および流出側ではそれぞれ平均28.4、39.6mIU/cm2)であったのに対して、ECMO施行後の人工肺の中空糸束部分では平均11.1±5.0mIU/cm2であり、平均1ヶ月以上に及ぶ生体内血液灌流後のヘパリン活性値は約1/2に低下していたものの、良好な抗血栓性を得るための十分なヘパリン量が残存していることが確認された。
結論
超小型一体型心肺補助装置の各要素技術の洗練を図り、その成果を反映させて四次試作装置を開発した。四次試作装置においては、ディフューザー羽枚数や流路形状の改良により大幅な圧力損失の低減を実現し、その結果血液損傷(溶血)の著明な軽減がもたらされた。一方、四次試作装置で多発した初期リークの発生箇所および原因究明を行い、今後の検討事項を明らかにした。新規ヘパリン化表面処理に関しては、これを施した高透過型中空糸膜の優れた抗血栓性と長期耐久性を動物実験により確認した。今後これらの要素技術を統合した五次試作装置を製作・評価して、製品化に向けた改良を進める
方針である。
方針である。
公開日・更新日
公開日
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