文献情報
文献番号
200000340A
報告書区分
総括
研究課題名
小児難治性腎尿路疾患の病因・病態の解明、早期発見、管理・治療に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
-
研究年度
平成12(2000)年度
研究代表者(所属機関)
伊藤 拓(国立小児病院)
研究分担者(所属機関)
- 村上睦美(日本医大小児科)
- 本田雅敬(都立清瀬小児病院小児科)
- 吉川徳茂(和歌山県立医大小児科)
- 五十嵐隆(東大小児科)
研究区分
厚生科学研究費補助金 総合的プロジェクト研究分野 子ども家庭総合研究事業
研究開始年度
平成10(1998)年度
研究終了予定年度
平成12(2000)年度
研究費
9,400,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
難治性腎尿路疾患患児の予後を改善し、患児の救命、社会復帰を図るためには腎臓疾患の最も重篤な予後である末期腎不全の予防、治療の研究が最も重要である。そのためにに我が国の小児腎不全の全国的データベースを構築し、その原因疾患、発症率、早期発見、治療の現状、末期腎不全治療の現状を把握し、適切な研究課題を明らかにする事を第一の目的とした。次いでこの疫学調査から明らかになった問題点について以下の研究目的を立てた。
1)腎不全患児の発生を阻止するため先天性腎尿路疾患の早期スクリーニング/早期治療法を確立し、その普及のための啓蒙方法を考えること。2)未だ治療法が確立されていない後天性糸球体腎疾患で最も頻度の高い IgA 腎症の前方視的多施設共同治療研究を進め、有効な治療法を解明し、腎不全への進行を阻止すること。3)小児の末期腎不全治療の両輪の一つである腹膜透析の問題点(合併症、発育障害)を検討し、解決策を探ること。4)病因の究明が遅れている糸球体腎炎、腎尿細管間質疾患の研究を進め、薬剤治療、胎児治療を含めた悪化阻止の臨床手段を検討すること。
1)腎不全患児の発生を阻止するため先天性腎尿路疾患の早期スクリーニング/早期治療法を確立し、その普及のための啓蒙方法を考えること。2)未だ治療法が確立されていない後天性糸球体腎疾患で最も頻度の高い IgA 腎症の前方視的多施設共同治療研究を進め、有効な治療法を解明し、腎不全への進行を阻止すること。3)小児の末期腎不全治療の両輪の一つである腹膜透析の問題点(合併症、発育障害)を検討し、解決策を探ること。4)病因の究明が遅れている糸球体腎炎、腎尿細管間質疾患の研究を進め、薬剤治療、胎児治療を含めた悪化阻止の臨床手段を検討すること。
研究方法
日本小児腎臓病学会と協力し、小児末期腎不全患者の実態について調査を行い,腎不全の予防、治療における課題を明らかにした。先天性腎尿路疾患の早期診断のための超音波スクリーニングについての診断基準を作成し、新生児及び生後1ヶ月児の prospective screening study を行い、同時にその費用便益を検討した。その成績を基に腎エコーマススクリーニングに関する啓蒙活動を行なった。小児IgA 腎症の多施設共同研究として、重症例に対するカクテル治療の長期効果及びス剤単独治療の効果を検討した。より副作用の少ない治療法を開発するため、重症型IgA 腎症に対する新カクテル治療法、減量ス剤と抗凝固・血小板併用治療法、軽症型に対するACE-I 治療を検討した。 小児腹膜透析患者の最も重要な合併症である(1)腹膜炎、(2)被嚢性腹膜硬化症の病因、対策、(3)同時に被嚢性腹膜硬化症の早期発見に必要な腹膜平衡試験の標準化を行なった。(4)更に平成12年度にPD研究会のデータベースを用い年代別の治療法、合併症、生存率の推移を検討し、今後の小児PD 治療の課題を考察した。(5)成長障害の疫学について小児PD研究会のデータベースによる検討を行い、このデータを基に遺伝子組み換えヒト成長ホルモン(rHGH)治療の効果を明らかにした。糸球体腎炎、腎奇形、腎尿細管間質疾患について、Dent病(特発性尿細管性蛋白尿症)、純型永続性近位尿細管性アシドーシス、腎性尿崩症、IgA腎症、ネフローゼ症候群の患者の原因遺伝子の解析あるいは増悪因子の解明を目的に分子生物学的解析を行った。先天性腎奇形の発症機転の研究から胎児治療の可能性を探り、同時に発症後の悪化阻止を目的とした ACE-I 治療効果を検討した。
結果と考察
末期腎不全のデータベースの検討の結果、小児期の原疾患は先天性腎尿路奇形、逆流腎症が42%、後天性腎疾患が33%であった。先天性疾患の頻度が高い理由は早期発見が難しく、早期治療による腎不全への進行阻止が困難なためであり、適切なマススクリーニング法の確立が必要である。後天性腎疾患は近年の学校尿検診の普及により早期診断、早期管理が可能となったための減少と考えられるが、FSGS、IgA 腎症は小児期腎不全の原疾患としてなお高い頻度を占めており、その治療方法を確立することが急務と考えられる。末期腎不全の治療は成人と異なり小児では腹膜透析、移植が腎不全治療の両輪でありこれらの治療法の改善が患児のQOLの向上に不可欠と考えられる。
先天性腎尿路疾患の早期診断のための超音波スクリーニング診断基準について、中心部エコーの評価にSFUによる水腎症の5段階相対評価法を導入し、これを用いて1ヶ月児2,700名、新生児 1,189名の prospective screening study を行なった結果、その有用性が確認された。本スクリーニングの費用便益は、スクリーニング、精検費用と末期腎不全治療軽減効果との比較で先天性腎尿路疾患患者の透析導入を4年間延期させ得ればcost-benefit ratio が1.09となる結果が得られた。以上の検討成績からこの乳児期超音波スクリーニングを普及させ、早期発見、早期治療により、腎不全への進行を阻止する必要があると考え、啓蒙活動として上述のスクリーニング基準を含め先天性腎尿路疾患の超音波診断の現状成績をまとめた小冊子を日本小児腎臓病学会を経て小児腎臓病医に送付した。更に日本小児科医会、腎炎ネフローゼ児を守会にもその必要性を働きかけている。
IgA 腎症の多施設共同治験として重症IgA 腎症に対するカクテル治療の長期効果を検討し、その有効性を確認した。副作用を軽減する目的で2年間のプレドニン単独投与を行なった結果、対象群のカクテル治療に比較し、尿所見改善率は同様であったが、治療終了後の腎組織所見では対象群に比して硬化性病変の進行を阻止できなかった。次の方策として試みた重症型IgA 腎症に対する新カクテル治療法、減量ス剤と抗凝固・血小板併用治療法、軽症型に対するACE-I 治療の結果、1年以上の治療例で3群全てに著名な蛋白尿減少効果を認めることが出来た。2年間の治療終了後の腎組織所見の検索が待たれる。
小児PD研究会のデータベースから最も重要な合併症である腹膜炎の要因を検討し、年令、腹膜カテーテルの種類が影響することを明らかにした。また、透析効率の評価に必要な腹膜平衡試験(PET)は小児では年令/発育により体の大きさが異なるため共通の試験方法、基準値が定められていなかった。今回の共同研究により注液量を1100ml/m2とすることによりD/D0-グルコース-比,D/P-クレアチニン比の平均値をそれぞれ,0.41±0.10,0.65±0.13と身長,体重,年齢と関係なく小児の基準値として用い得ることを明らかにした。データベースによる年代別の検討では治療手技の向上、生存率の改善などが顕著であるが、治療が長期化する傾向があり、そのための除水効率の低下、被嚢性腹膜硬化症発症率の増加など新たな問題が起きてきており、死体腎移植を含めた症に腎不全治療体制の見直しが必要と考えられる。
成長期にある小児の腎不全に於いては成長障害が極めて重要な合併症であり、腹膜透析治療時においても十分な改善は得られないことが分かっており、近年その治療にrHGHが用いられてきている。しかし、その効果、特に長期効果についてはなお不明な点が多く、その解明のためには非治療児の発育状態/発育障害を正確に把握する必要がある。平成11年度の調査によりPD患児においても身長発育は期間に直線的に悪化することと、生別、年令によって発育障害の程度が異なることが明らかにされた。平成12年はこの成績を基にrHGH治療 PD患者の発育状態を検討し、未治療患者に比して明らかな成長改善が認められ、特に1.0u/kg/week 投与群で良好である成績を得た。
Dent病についての検索から6家系に全て異なったCLC-5遺伝子(CLCN5)の異常を認め、本症の病因のheterogeneityを明らかにしたことにより、
Dent病(特発性尿細管性低分子蛋白尿)、純型永続性近位尿細管性アシドーシスの病因遺伝子の解明を行なうことによりこれらの疾患の発症要因、病状の解明に重要な情報を得る事が出来た。特発性尿細管性低分子蛋白尿では我が国の患者家系での腎不全症例の報告がなく、予後良好とする報告が多かったが、今回2家系で腎不全例が報告された事は本性の概念を変える重要な知見である。更にこの腎不全例では遺伝子異状の結果著しく異常なCLC-5の形成があり、腎機能の予後と遺伝子異状の重症度との相関を示唆する所見が得られた。この結果は将来、遺伝子検索による重症例の早期予測、早期対策の可能性を示すものと期待される。
腎性尿崩症の病因として動物実験により集合尿細管以外の部位の可能性を明らかにした事により、病因不明のヒト腎性尿崩症の解明が期待される。更に今回はこのCLC-K1機能が発達に伴い変化する(新生児期の機能低下)ことを確認したが、これは新生児期における尿濃縮力低下の病態を示唆する貴重な知見と考えている。
腎の異形成・低形成の発症に子宮内尿路閉鎖が関与する事について、胎児腎における病理形態的変化を検討し、尿産生が起きて被膜下糸球体嚢胞が形成される事が腎の発生異状をもたらすと考えられる結果を得た。即ち、被膜下糸球体嚢胞が形成される以前、胎生14週以内に超音波検査により子宮内尿路閉鎖を診断し、手術的に閉鎖を解除出来れば、異・低形成腎の発症を阻止し得る可能性を示唆する研究成績であり、今後の胎児治療に貴重な情報を提供する知見と考えられる。
先天性腎奇形による腎不全症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE-I)の治療効果はこれらの治療困難な腎不全症の進行遅延を可能にする手段を示唆する成績であり、今後更に長期、多数例での効果確認を行う必要がある。
先天性腎尿路疾患の早期診断のための超音波スクリーニング診断基準について、中心部エコーの評価にSFUによる水腎症の5段階相対評価法を導入し、これを用いて1ヶ月児2,700名、新生児 1,189名の prospective screening study を行なった結果、その有用性が確認された。本スクリーニングの費用便益は、スクリーニング、精検費用と末期腎不全治療軽減効果との比較で先天性腎尿路疾患患者の透析導入を4年間延期させ得ればcost-benefit ratio が1.09となる結果が得られた。以上の検討成績からこの乳児期超音波スクリーニングを普及させ、早期発見、早期治療により、腎不全への進行を阻止する必要があると考え、啓蒙活動として上述のスクリーニング基準を含め先天性腎尿路疾患の超音波診断の現状成績をまとめた小冊子を日本小児腎臓病学会を経て小児腎臓病医に送付した。更に日本小児科医会、腎炎ネフローゼ児を守会にもその必要性を働きかけている。
IgA 腎症の多施設共同治験として重症IgA 腎症に対するカクテル治療の長期効果を検討し、その有効性を確認した。副作用を軽減する目的で2年間のプレドニン単独投与を行なった結果、対象群のカクテル治療に比較し、尿所見改善率は同様であったが、治療終了後の腎組織所見では対象群に比して硬化性病変の進行を阻止できなかった。次の方策として試みた重症型IgA 腎症に対する新カクテル治療法、減量ス剤と抗凝固・血小板併用治療法、軽症型に対するACE-I 治療の結果、1年以上の治療例で3群全てに著名な蛋白尿減少効果を認めることが出来た。2年間の治療終了後の腎組織所見の検索が待たれる。
小児PD研究会のデータベースから最も重要な合併症である腹膜炎の要因を検討し、年令、腹膜カテーテルの種類が影響することを明らかにした。また、透析効率の評価に必要な腹膜平衡試験(PET)は小児では年令/発育により体の大きさが異なるため共通の試験方法、基準値が定められていなかった。今回の共同研究により注液量を1100ml/m2とすることによりD/D0-グルコース-比,D/P-クレアチニン比の平均値をそれぞれ,0.41±0.10,0.65±0.13と身長,体重,年齢と関係なく小児の基準値として用い得ることを明らかにした。データベースによる年代別の検討では治療手技の向上、生存率の改善などが顕著であるが、治療が長期化する傾向があり、そのための除水効率の低下、被嚢性腹膜硬化症発症率の増加など新たな問題が起きてきており、死体腎移植を含めた症に腎不全治療体制の見直しが必要と考えられる。
成長期にある小児の腎不全に於いては成長障害が極めて重要な合併症であり、腹膜透析治療時においても十分な改善は得られないことが分かっており、近年その治療にrHGHが用いられてきている。しかし、その効果、特に長期効果についてはなお不明な点が多く、その解明のためには非治療児の発育状態/発育障害を正確に把握する必要がある。平成11年度の調査によりPD患児においても身長発育は期間に直線的に悪化することと、生別、年令によって発育障害の程度が異なることが明らかにされた。平成12年はこの成績を基にrHGH治療 PD患者の発育状態を検討し、未治療患者に比して明らかな成長改善が認められ、特に1.0u/kg/week 投与群で良好である成績を得た。
Dent病についての検索から6家系に全て異なったCLC-5遺伝子(CLCN5)の異常を認め、本症の病因のheterogeneityを明らかにしたことにより、
Dent病(特発性尿細管性低分子蛋白尿)、純型永続性近位尿細管性アシドーシスの病因遺伝子の解明を行なうことによりこれらの疾患の発症要因、病状の解明に重要な情報を得る事が出来た。特発性尿細管性低分子蛋白尿では我が国の患者家系での腎不全症例の報告がなく、予後良好とする報告が多かったが、今回2家系で腎不全例が報告された事は本性の概念を変える重要な知見である。更にこの腎不全例では遺伝子異状の結果著しく異常なCLC-5の形成があり、腎機能の予後と遺伝子異状の重症度との相関を示唆する所見が得られた。この結果は将来、遺伝子検索による重症例の早期予測、早期対策の可能性を示すものと期待される。
腎性尿崩症の病因として動物実験により集合尿細管以外の部位の可能性を明らかにした事により、病因不明のヒト腎性尿崩症の解明が期待される。更に今回はこのCLC-K1機能が発達に伴い変化する(新生児期の機能低下)ことを確認したが、これは新生児期における尿濃縮力低下の病態を示唆する貴重な知見と考えている。
腎の異形成・低形成の発症に子宮内尿路閉鎖が関与する事について、胎児腎における病理形態的変化を検討し、尿産生が起きて被膜下糸球体嚢胞が形成される事が腎の発生異状をもたらすと考えられる結果を得た。即ち、被膜下糸球体嚢胞が形成される以前、胎生14週以内に超音波検査により子宮内尿路閉鎖を診断し、手術的に閉鎖を解除出来れば、異・低形成腎の発症を阻止し得る可能性を示唆する研究成績であり、今後の胎児治療に貴重な情報を提供する知見と考えられる。
先天性腎奇形による腎不全症に対するアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE-I)の治療効果はこれらの治療困難な腎不全症の進行遅延を可能にする手段を示唆する成績であり、今後更に長期、多数例での効果確認を行う必要がある。
結論
小児腎不全に関する全国的データベースが開設され、情報の解析が可能となったことから小児腎不全の治療、管理の現状が明らかになり、今後の重点的研究課題を絞る事が可能となった。課題として先天性腎尿路疾患のエコースクリーニングの研究、 後天性腎疾患治療の重要課題である IgA 腎症の治療研究、小児腎不全の代表的治療法である腹膜透析治療の研究に於て成果を得ることが出来た。
もう一つの研究課題である腎尿路疾患の病態解明は、上述の研究課題のように研究結果が直ちに治療に結びつくものでは無いが、3年間の研究の結果、幸いに以下の臨床に結び付く可能性のある成果を得ることが出来た。Dent 病に於いて本邦でも予後不良例があること、臨床的予後と遺伝子(CLCN5)異常の程度が相関する可能性を報告したが、これは本症の予後予測、患者のケアに役立つ成績と考えられる。また、低形成腎の発達病理学的研究により原因となる
子宮内尿路閉鎖を胎生14週までに外科的に解除出来れば、発症を阻止し得る可能性を提示出来た。
以上のように基礎的研究と考えられがちな疾患の病因、病態の研究が症状の解明、予後解明、治療法の開発に役立つ情報をもたらすこと、また、このような研究は基礎研究者よりも実際に患者に触れている臨床医がより適切な発想を以て行う事が出来ることを強調しておきたい。
もう一つの研究課題である腎尿路疾患の病態解明は、上述の研究課題のように研究結果が直ちに治療に結びつくものでは無いが、3年間の研究の結果、幸いに以下の臨床に結び付く可能性のある成果を得ることが出来た。Dent 病に於いて本邦でも予後不良例があること、臨床的予後と遺伝子(CLCN5)異常の程度が相関する可能性を報告したが、これは本症の予後予測、患者のケアに役立つ成績と考えられる。また、低形成腎の発達病理学的研究により原因となる
子宮内尿路閉鎖を胎生14週までに外科的に解除出来れば、発症を阻止し得る可能性を提示出来た。
以上のように基礎的研究と考えられがちな疾患の病因、病態の研究が症状の解明、予後解明、治療法の開発に役立つ情報をもたらすこと、また、このような研究は基礎研究者よりも実際に患者に触れている臨床医がより適切な発想を以て行う事が出来ることを強調しておきたい。
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