副腎ホルモン産生異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201911039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-046
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 長谷川 奉延(慶應義塾大学 医学部 小児科学教室)

研究分担者(所属機関)

• 田邉　真紀人(福岡大学・医学部)
• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター・臨床研究センター臨床研究企画運営部)
• 笹野　公伸(東北大学・大学院医学系研究科)
• 柴田　洋孝(大分大学・内分泌代謝/膠原病/腎臓内科学講座)
• 山田　正信(群馬大学・大学院医学系研究科)
• 武田　仁勇(浅ノ川総合病院)
• 曽根　正勝(京都大学・大学院医学研究科)
• 宗　友厚(川崎医科大学・医学部)
• 岩崎　泰正(高知大学・医療学系臨床医学部門)
• 佐藤　文俊(東北大学大学院医学系研究科・難治性高血圧/内分泌代謝疾患地域連帯寄附講座)
• 田島　敏広(自治医科大学・医学部)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター・分子内分泌研究部)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学・小児科)
• 石井　智弘(慶應義塾大学・医学部・小児科学教室)
• 上芝　元(東邦大学・医学部)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ医科大学・医学部)
• 大月　道夫(大阪大学・医学系研究科・内分泌代謝内科)
• 栗原　勲(慶應義塾大学・医学部・腎臓代謝内科学教室)
• 高橋　克敏(公立昭和病院・診療部門・代謝内科)
• 田辺　晶代(国立国際医療研究センター・糖尿病内分泌代謝科)
• 西本　紘嗣郎(埼玉医科大学国際医療センター・包括的がんセンター)
• 齋藤　淳(横浜労災病院・内分泌/糖尿病センター)
• 前田　恵理(秋田大学・大学院医学系研究科)
• 向井　徳男(旭川赤十字病院・小児科)
• 鹿島田　健一(東京医科歯科大学・小児科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 11,955,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の最終目的は、副腎ホルモン産生異常症の全国レベルでの診療体制の構築と患者QOLの向上である。具体的には、21水酸化酵素欠損症、リポイド過形成症、先天性副腎低形成症、カーニー複合、原発性アルドステロン症、潜在性副腎性Cushing症候群、顕性副腎性Cushing症候群、副腎偶発腫、褐色細胞腫、両側性大結節性副腎皮質過形成、副腎クリーゼ、副腎ホルモン産生異常に関して全国調査による実態把握に基づき、診断基準、重症度分類、診療指針の作成・検証・改訂を行い、学会承認を得る。本年度は、二次調査を含む実態調査実施と解析、レジストリの構築と継続、新規のエビデンス創出、診断基準・診療ガイドライン作成と学会承認あるいは検証、ハイドロコルチゾン製剤の在宅自己注射の保険収載、遺伝子診断システムの継続運用、国民・患者・一般医師に対する副腎ホルモン産生異常の普及と啓発等を行う。

研究方法

21水酸化酵素欠損症に関する出生前診断治療の実態、成人科への移行、成人期の合併症等に関する実態把握の追加二次調査を行い、結果をまとめる。リポイド過形成症に関する二次調査をまとめ、現行の診断基準を評価する。先天性副腎低形成症の診断・治療指針概要（診断基準を含む）の改定案を日本小児内分泌学会で学会承認を受ける。カーニー複合に関する認知に向けて情報発信のために学会発表する。原発性アルドステロン症（PA）に関し、日本高血圧学会と連携し診療ガイドラインを作成する。潜在性副腎性Cushing症候群と顕性副腎性Cushing症候群を比較することにより、潜在性副腎性Cushing症候群の手術治療適応を検討する。顕性副腎性Cushing症候群の臨床像、内分泌学的検査成績をまとめる。副腎偶発腫に関する長期予後調査の解析結果を英文論文化する。褐色細胞腫のレジストリシステム症例を用いて、診断ガイドライン2018で示した診断基準の検証を行う。両側性大結節性副腎皮質過形成の診断基準（案）を作成する。副腎クリーゼにおけるハイドロコルチゾン在宅自己注射保険収載を目指す。副腎ホルモン産生異常に関する保険未収載の臨床検査に関する全国調査をまとめる。一昨年度確立した単一遺伝子病として発症する副腎ホルモン産生異常症における遺伝子診断システムを継続運用する。副腎ホルモン産生異常に関し、国民・患者・一般医師を対象とした普及と啓発を行う。なお本研究は慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認のもとにおこなった。

結果と考察

21水酸化酵素欠損症に関する追加二次調査を行い、結果を解析した。同胞に対する出生前診断治療の実態、成人科への移行、グルココルチコイド投与量、成人身長予後、副腎クリーゼの頻度、成人期の合併症をまとめた。リポイド過形成症の診断基準改正案を作成した。先天性副腎低形成症の診療ガイドライン改定案に関し、日本小児内分泌学会の承認を得た。カーニー複合の認知を高めるため、第92回日本内分泌学会学術総会において口演発表を行った。PAに関し、日本高血圧学会と連携し、高血圧治療ガイドライン2019を作成し、PA診断アルゴリズムをアップデートした。デキサメタゾン抑制試験後の血清コルチゾールが≥ 5 µg/dLの潜在性副腎性Cushing症候群では手術治療が推奨されることを示した。副腎皮質癌を合併しない顕性副腎性Cushing症候群の臨床像、内分泌学的検査所見を明らかとした。副腎偶発腫に関する長期予後調査の継続的解析をEndocrine　Journalに発表した。褐色細胞腫の診療ガイドライン2018で示した診断基準の検証に向けた作業を行った。両側性大結節性副腎皮質過形成の診断基準（案）を作成した。副腎クリーゼに対するハイドロコルチゾン在宅自己注射が保険収載された。副腎ホルモン産生異常に関する保険未収載の臨床検査をまとめ、17αヒドロキシプロゲステロンの重要性を確認した。一昨年度確立した、単一遺伝子病による副腎ホルモン産生異常症の遺伝子診断システムを継続運用した。PAおよび褐色細胞腫・パラガングリオーマ（PPGL）の疾患レジストリを構築・運用し、診療に関するわが国独自のエビデンスを創出した。市民公開講座などを通じ、国民・患者・一般医師に対して副腎ホルモン産生異常の普及と啓発を行った。以上の様に、副腎ホルモン産生異常症に関して多くの知見を得た。

結論

副腎ホルモン産生異常症に関し、多くの知見が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911039B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-046
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 長谷川 奉延(慶應義塾大学 医学部 小児科学教室)

研究分担者(所属機関)

• 柳瀬　敏彦(福岡大学・医学部)
• 田邉　真紀人(福岡大学・医学部)
• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター・臨床研究センター臨床研究企画運営部)
• 笹野　公伸(東北大学・大学院医学系研究科)
• 柴田　洋孝(大分大学・内分泌代謝/膠原病/腎臓内科学講座)
• 山田　正信(群馬大学・大学院医学系研究科)
• 武田　仁勇(浅ノ川総合病院)
• 曽根　正勝(京都大学・大学院医学研究科)
• 宗　友厚(川崎医科大学・医学部)
• 岩崎　泰正(高知大学・医療学系臨床医学部門)
• 佐藤　文俊(東北大学大学院医学系研究科・難治性高血圧/内分泌代謝疾患地域連帯寄附講座)
• 田島　敏広(自治医科大学・医学部)
• 勝又　規行(国立成育医療研究センター・分子内分泌研究部)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学・小児科)
• 石井　智弘(慶應義塾大学・医学部)
• 上芝　元(東邦大学・医学部)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ医科大学・医学部)
• 大月　道夫(大阪大学・医学系研究科・内分泌代謝内科)
• 栗原　勲(慶應義塾大学・医学部・腎臓代謝内科学教室)
• 高橋　克敏(公立昭和病院・診療部門・代謝内科)
• 田辺　晶代(国立国際医療研究センター・糖尿病内分泌代謝科)
• 西本　紘嗣郎(埼玉医科大学国際医療センター・包括的がんセンター)
• 齋藤　淳(横浜労災病院・内分泌・糖尿病センター)
• 前田　恵理(秋田大学・大学院医学系研究科)
• 向井　徳男(旭川赤十字病院・小児科)
• 鹿島田　健一(東京医科歯科大学・小児科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の最終目的は、副腎ホルモン産生異常症の全国レベルでの診療体制の構築と患者QOLの向上である。対象疾患は、21水酸化酵素欠損症、リポイド副腎過形成症、先天性副腎低形成症、カーニー複合、原発性アルドステロン症、潜在性副腎性Cushing症候群、顕性副腎性Cushing症候群、副腎偶発腫、褐色細胞腫、両側性大結節性副腎皮質過形成、副腎クリーゼ、副腎ホルモン産生異常である。以上に関して全国調査による実態把握に基づき、診断基準、重症度分類、診療指針の作成・検証・改訂を行い、学会承認を得ること等を目的とする。

研究方法

21水酸化酵素欠損症二追加予後調査を行った。リポイド副腎過形成症について、全国疫学調査を行い、現行の診断基準の精度を評価し、改訂案を策定した。先天性副腎低形成症の診断基準改定案を作成した。カーニー複合に関する全国調査を解析し、情報発信を行った。原発性アルドステロン症（ＰＡ）の診療ガイドラインを日本高血圧学会とも連携して作成した。潜在性副腎性Cushing症候群（Subclinical adrenal Cushing syndrome; SCS）の診断基準を改定し、さらにＳＣＳの手術適応を検討した。顕性副腎性Cushing症候群（Occult adrenal Cushing syndrome; OCS）の診断基準改定に向け、その臨床像、内分泌学的検査所見を解析した。副腎偶発腫の長期予後調査を解析した。褐色細胞腫・パラガングリオーマ（PPGL）について日本内分泌学会、日本医療研究開発機構(AMED)研究費（難治性疾患実用化研究事業）などと連携した。両側性大結節性副腎皮質過形成（bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH）に関する論文を査読後、構造化抄録を作成した。厚生労働省にハイドロコルチゾン製剤の在宅自己注射保険収載の要望書を提出した。副腎ホルモン産生異常症に関する保険未収載の臨床検査に関する全国調査を行った。単一遺伝子病23疾患の責任遺伝子を解析するシステムを確立し、継続運用した。PAおよびPPGLの疾患レジストリを構築した。毎年市民公開講座を開催した。なお本研究は慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認のもとに行った。

結果と考察

21水酸化酵素欠損症の追加予後調査により、移行期医療の現況、同胞への出生前診断・治療の施行率、ステロイド補充療法、副腎クリーゼの実態、成人期の予後などを明らかとした。リポイド副腎過形成症の我が国の有病率は2.1人/100万人と推定された。リポイド副腎過形成症の診断基準改訂案の診断感度は98.2%であった。先天性副腎低形成症の診断基準改定案を作成し、日本小児内分泌学会理事会の承認を得た。カーニー複合を認知していたのは回答者の15.6％、認知していた回答者においてもカーニー複合が難病に指定されたことを知っていたのは33.2％であった。「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」を発表した。SCSの診断基準を英文および和文で刊行した。さらに1mgデキサメタゾン抑制試験後の血中コルチゾール ≥ 5 µg/dLのＳＣＳは手術適応ありと提言した。平成10年のOCS診断基準を見直し、変更点を提言した。ホルモン非産生腺腫と考えられる副腎偶発腫でも経過観察期間は3年以上、可能であれば10年間とすべきである、など副腎偶発腫における経過観察の具体案を提言した。診断基準を含む「褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018」を発行した。さらにその改訂、重症度策定、英文化に向けた作業を行った。BMAHの診断基準（案）を作成した。副腎クリーゼ時の対応に関して、ハイドロコルチゾン自己注射の重要性を明らかにし、ハイドロコルチゾン製剤の在宅自己注射の保険適応が承認された。本邦の内分泌専門医は、保険未収載の臨床検査として21-水酸化酵素欠損症に対する17α-ヒドロキシプロゲステロンの必要性が最も高いと考えていた。3年間に全国からおよそ100例の遺伝子診断の依頼を受け、解析した。「副腎レジストリ」を構築し、既存レジストリから、PA症約4000例、PPGL約500例の診療情報を移行した。副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班の市民公開講を毎年開催した。

結論

副腎ホルモン産生異常症に関し、多くの治験が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911039C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 21水酸化酵素欠損症の追加予後調査により、移行期医療の現況、同胞への出生前診断・治療の施行率、ステロイド補充療法、副腎クリーゼの実態、成人期の予後などを明らかとした。心血管疾患リスク因子を保有し、コルチゾール産生能が比較的高い潜在性副腎性サブクリニカルクッシング症候群は早期手術すべきである。ホルモン非産生腺腫と考えられる副腎偶発腫でも経過観察期間は3年以上、可能であれば10年間とすべきである。
• 臨床的観点からの成果: 21水酸化酵素欠損症の追加予後調査により、移行期医療の現況、同胞への出生前診断・治療の施行率、ステロイド補充療法、副腎クリーゼの実態、成人期の予後などを明らかとした。リポイド副腎過形成症の我が国の有病率は2.1人/100万人と推定された。
• ガイドライン等の開発: 先天性リポイド副腎過形成症、21水酸化酵素欠損症、P450オキシドレダクターゼ欠損症、カーニー複合の診断基準を改訂し、学会承認を得た。3βヒドロキシステロイド脱水素酵素欠損症、11β水酸化酵素欠損症、17α水酸化酵素欠損症の診断基準を改訂した。潜在性副腎性Cushing症候群の診断基準を改定した。診断基準を含む「褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018」を発行した。「原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021」を刊行した。
• その他行政的観点からの成果: 副腎クリーゼ時の対応に関して、ﾊｲﾄﾞﾛｺﾙﾁｿﾞﾝ自己注射の重要性を明らかにし、ﾊｲﾄﾞﾛｺﾙﾁｿﾞﾝ製剤の在宅自己注射の保険適応が承認された。副腎ホルモン産生異常に関する保険未収載のうち、体外診断医薬品として17-OHP新規測定キット（17-OHプロゲステロンELISA「DP」）が承認･保険適応となった。
• その他のインパクト: 単一遺伝子病による副腎ホルモン産生異常症の遺伝子診断システムを継続運用した。副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班の市民公開講座を毎年開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 4件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 31件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 副腎クリーゼ時の対応に関しハイドロコルチゾン製剤の在宅自己注射の保険適応が承認された。副腎ホルモン産生異常に関し17-OHP新規測定キット（17-OHプロゲステロンELISA「DP」）が承認･保険適応
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 毎年市民公開講座を開催した。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Amano N, Narumi S, Hayashi M, et al.; Genetic defects in pediatric-onset adrenal insufficiency in Japan; European Journal of Endocrinology , 177 (2) , 187-194 (2017); 10.1530/EJE-17-0027
• 原著論文2: Hatabu N, Amano N, Mori J, et al. ; Pubertal development and pregnancy outcomes in 46,XX patients with nonclassic lipoid congenital adrenal hyperplasia; Jouranl of Clinical Endocrinology and Metabolism , 104 (5) , 1866-1870 (2019); 10.1210/jc.2018-01752
• 原著論文3: Ishii T, Hori N, Amano N, et al.; Pubertal and adult testicular functions in nonclassic lipoid congenital adrenal hyperplasia: a case series and review.; Journal of Endocrine Society , 3 (7) , 1367-1374 (2019); 10.1210/js.2019-00086
• 原著論文4: 成瀬光栄, 方波見卓行, 田辺晶代, 他; 褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018; 日本内分泌学会雑誌 , 94 (Suppl) , 1-87 (2018)
• 原著論文5: Ishii T, Tajima T, Kashimada K, et al.; Clinical features of 57 patients with lipoid congenital adrenal hyperplasia: criteria for nonclassic form revisited; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , 105巻 (11号) , e3929-e3937 (2018); 10.1210/clinem/dgaa557

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2024-05-23

収支報告書

• 文献番号: 201911039Z
• 報告年月日: 2021年04月02日

収入

• (1)補助金交付額: 15,540,000円
• (2)補助金確定額: 15,540,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	6,982,511円
		人件費・謝金	0円
		旅費	1,091,297円
		その他	3,899,633円
	間接経費		3,585,000円
合計			15,558,441円

備考

備考

自己資金：18,441円

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2021-06-14