強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関する研究

文献情報

• 文献番号: 201911038A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関する研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-045
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 牧野 貴充(熊本大学病院皮膚科・形成再建科)

研究分担者(所属機関)

• 浅野　善英(東京大学医学部附属病院皮膚科)
• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚科学)
• 岡　晃(東海大学総合医学研究所)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学リウマチ科)
• 熊ノ郷　淳(大阪大学大学院医学研究科呼吸器・免疫内科学)
• 桑名　正隆(日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野)
• 後藤　大輔(筑波大学医学医療系内科)
• 神人　正寿(和歌山県立医科大学医学部皮膚科学)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部免疫・リウマチ内科学講座)
• 竹原　和彦(金沢大学医薬保健研究域医学系皮膚分子病態学)
• 長谷川　稔(福井大学医学部感覚運動医学講座皮膚科学)
• 波多野　将(東京大学大学院医学系研究科重症心不全治療開発講座)
• 藤本　学(大阪大学医学系研究科皮膚科学)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 7,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 研究代表者交替 尹 浩信（平成３１年４月１日～令和２年３月１３日）→牧野 貴充（令和２年３月１３日以降）

研究報告書（概要版）

研究目的

2004年に厚生労働省強皮症調査研究班により「強皮症における診断基準・重症度分類・治療指針」が作成され、2007年に改訂された。2010年にはEBMに基づいた「全身性強皮症診療ガイドライン」が公表された。欧米の全身性強皮症の診断基準の改定および治療の変化に対応するため、我々は「全身性強皮症・限局性強皮症・好酸球性筋膜炎・硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン」を完成させ、2016年に発表した。我々の策定した全身性強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの妥当性を評価し、これらの診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの次回改訂にむけて検討を行う。

研究方法

各疾患、各臓器毎に分担研究者・研究協力者の中からエキスパートを選出し、担当を決定した。今年度は昨年度に引き続き全身性強皮症診断基準の妥当性に関する検討、全身性強皮症の各臓器毎に重症度分類の妥当性・有用性に関する検討を行った。全身性強皮症のアンケート調査を行い、症例数、診断基準、重症度分類に関する検証を行った。皮膚線維化疾患のアンケート調査の結果をもとに診断基準、重症度分類に関する検証を行った。

結果と考察

全身性強皮症の診断基準に関しては臓器毎、各疾患毎に感度・特異度について検証を行った。我々が2016年に策定した全身性強皮症診断基準を満たさなかった症例についてどの項目を満たさなかったか評価した。診断基準によって全身性強皮症と診断された患者および全身性強皮症以外の膠原病患者のうち抗ARS抗体陽性の患者について検出しその病態の検討を行った。また、症例を集積し皮膚硬化や肺機能を含む臨床症状の発症頻度や経時的変化を解析し早期重症例患者については１年毎の追跡調査を行った。全身性強皮症に対する手指のリハビリテーションの短期・長期的効果を検討した。全国の拠点施設に対しアンケート調査を実施し、症例数を調査するとともに診断基準、重症度分類、診療ガイドラインの認知度を検証した。皮膚線維化疾患では昨年度実施した各疾患毎の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関するアンケート調査に対する回答に基づき各疾患の実態を把握するとともに予後やQOLの改善を目的として分析を行った。さらに各疾患の診断基準、重症度分類、診療ガイドラインが役に立ったという評価をしなかった施設に対し追加アンケートを実施した。我々が2016年に策定した全身性強皮症診断基準では爪郭部の毛細血管異常が小基準として加わった。これにより診断制度の向上が期待されたが、小基準のいずれかあるいは複数の項目を満たしているにも関わらず手指の皮膚硬化がない早期例が除外され、病変が進行する症例があることが明らかとなった。抗ARS抗体陽性の患者について全身性強皮症の発症頻度や臨床的特徴を評価することができた。日本人の全身性強皮症重症例の前向き検討においては、皮膚硬化や間質性肺疾患に対する治療としてステロイド、免疫抑制剤が使用され、病勢コントロールのために免疫抑制療法が長期間必要であることが示唆された。日本人強皮症患者の皮膚硬化、間質性肺炎、血管病変に関して臨床経過や治療反応性を評価することができた。全身性強皮症患者の手指機能の短期経過・長期経過の検討により線維化病変と血管病変の両者の病変が手指ROM低下に関連することが示唆され、長期の手指ROM維持、改善のリハビリテーションはQOL維持、改善につながる重要な役割があることが示された。全身性強皮症のアンケート調査では重症度分類2（moderate）以上と診断された症例の割合で皮膚硬化が最も多かった。皮膚線維化疾患のアンケート追加調査では、各疾患に共通して重症度を客観的に評価する指標の開発、治療薬の量や典型的な画像所見の提示を求める意見があった。

結論

我々が2016年に策定した全身性強皮症の診断基準について早期例・軽症例については症例数が少なく未だ検証が不十分であるが、早期治療が全身性強皮症の治療経過を大幅に改善することから早期例・軽症例の感度・特異度を高める必要がある。全身性強皮症と診断された患者のうち少数ではあるものの抗ARS抗体陽性例が存在することがわかった。症例数が少ないため症例数の集積を待って検証を行う必要がある。全身性強皮症の重症度分類で2 (moderate)以上の頻度が高かった皮膚硬化、上部消化管病変、肺病変は認定基準に含まれているが、血管病変は認定基準に含まれておらず、今後の助成の認定基準の課題と考えられた。また、同様に認定基準に含まれていない全身一般や関節についても、より正確な評価が必要と思われた。皮膚線維化疾患のアンケート調査を通じて診断基準、重症度分類、診療ガイドラインの次の改訂点が示唆されたことから同様のアンケート調査を今後も実施していく必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911038B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関する研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-045
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 牧野 貴充(熊本大学病院皮膚科・形成再建科)

研究分担者(所属機関)

• 浅野　善英(東京大学医学部附属病院皮膚科)
• 石川　治(群馬大学大学院医学系研究科皮膚科学)
• 岡　晃(東海大学総合医学研究所)
• 川口　鎮司(東京女子医科大学リウマチ科)
• 熊ノ郷　淳(大阪大学大学院医学研究科呼吸器・免疫内科学)
• 桑名　正隆(日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野)
• 後藤　大輔(筑波大学医学医療系内科)
• 神人　正寿(和歌山県立医科大学医学部皮膚科学)
• 高橋　裕樹(札幌医科大学医学部免疫・リウマチ内科学講座)
• 竹原　和彦(金沢大学医薬保健研究域医学系皮膚分子病態学)
• 長谷川　稔(福井大学医学部感覚運動医学講座皮膚科学)
• 波多野　将(東京大学大学院医学系研究科重症心不全治療開発講座)
• 藤本　学(大阪大学医学系研究科皮膚科学)
• 山本　俊幸(福島県立医科大学医学部皮膚科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 研究代表者交替 尹 浩信（平成２９年４月１日～令和２年３月１３日）→牧野 貴充（令和２年３月１３日以降）

研究報告書（概要版）

研究目的

2004年に厚生労働省強皮症調査研究班により「強皮症における診断基準・重症度分類・治療指針」が作成され2007年に改訂された。2010年にはEBMに基づいた「全身性強皮症診療ガイドライン」が公表された。欧米の全身性強皮症の診断基準の改定および治療の変化に対応するため、我々は「全身性強皮症・限局性強皮症・好酸球性筋膜炎・硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン」を完成させ2016年に発表した。我々の策定した全身性強皮症・限局性強皮症・好酸球性筋膜炎・硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの妥当性を評価し、これらの診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの次回改訂にむけて検討を行う。

研究方法

各疾患、各臓器毎にエキスパートを選出し、今年度は全身性強皮症診断基準の妥当性に関する検討、全身性強皮症の各臓器毎に重症度分類の妥当性・有用性に関する検討を行った。また、全身性強皮症のアンケート調査を行い、症例数、診断基準、重症度分類の検証を行った。皮膚線維化疾患のアンケート調査の結果をもとに診断基準、重症度分類に関する検証を行った。

結果と考察

全身性強皮症の診断基準について臓器毎、疾患毎に感度・特異度の検証を行った。これまでの診断基準によって全身性強皮症と診断された患者について大学病院を受診した外来患者について我々が策定した診断基準に当てはめることにより感度を検討した。また、全身性強皮症と他の膠原病において新しい診断基準によって全身性強皮症を正確に判定できるか定量的に検証した。早期分類基準については手指の診察、ダーモスコピーによる爪郭部毛細血管観察、抗核抗体およびSSc関連自己抗体（抗topoisomerase I抗体、抗セントロメア抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体、抗U1RNP抗体）の測定を実施した。全身性強皮症診断基準を満たさなかった症例についてどの項目を満たさなかったか評価した。また、我々が策定した診断基準によって全身性強皮症と診断された患者および全身性強皮症以外の膠原病患者のうち抗ARS抗体陽性の患者について検出しその病態を検討した。各班員の所属する機関を中心に症例を集積し、皮膚硬化や肺機能を含む臨床症状の発症頻度や経時的変化を解析し、早期重症例患者については１年毎の追跡調査を行った。全国の拠点病院を中心にアンケート調査を実施し症例数を調査するとともに診断基準、診療ガイドラインの認知度を検証した。皮膚線維化疾患の症例数、診断基準、重症度分類は、各疾患毎の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの認知度について各施設からの回答に基づき分析を行った。皮膚線維化疾患は昨年度実施した疾患毎の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関するアンケート調査に対する各施設からの回答に基づき実態を把握するとともに予後やQOLの改善を目的として分析を行った。さらに各疾患の診断基準、重症度分類、診療ガイドラインが役に立ったという評価をしなかった施設に対し追加アンケートを実施した。今回の検討において2016年診断基準と2013年ACR/EULAR分類基準が2010年厚生労働省SSc診断基準よりも高い感度を示した。我々が新たに加えた「爪郭部毛細血管異常」の項目が診断基準の特異度を維持しつつも感度を上げるという目的に有用に働いたことが確認できた。早期の症例についても皮膚硬化を伴わない症例について検証を行い、我々の策定した基準がSScに進展する早期例を把握できる可能性があることを確認した。全身性強皮症の全国アンケート調査の結果、診断基準について皮膚科施設の認知度は88％、実際の臨床で役立った割合は54％であった。リウマチ科施設の認知度は92％、実際の臨床で役立った割合は54％でありほぼ同一の結果となった。一方、診療ガイドラインについて皮膚科施設の認知度は88％、実際の臨床で役立った割合は54％であった。リウマチ科施設の認知度は85％、実際の臨床で役立った割合は51％であった。診断基準および診療ガイドラインの認知度は高いものの、実際の臨床の現場での有用性が低く留まった点には、皮膚硬化の定量的評価が困難であること、難治性の症状であり既存の治療法では不十分であることが影響していると考えられた。アンケート調査で浮き彫りになった課題について今後の改訂に反映させる必要がある。

結論

我々が2016年に策定した全身性強皮症の診断基準は、2010年厚生労働省SSc診断基準よりも各臓器ともに感度・特異度ともに優れていた。重症度分類についても各臓器ともに予後予測の指標として有用であると考えられた。皮膚線維化疾患のアンケート調査を通じて診断基準、重症度分類、診療ガイドラインの次の改訂点が示唆されたことから同様のアンケート調査を今後も実施していく必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911038C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全身性強皮症の治療の進歩によりある程度の有効性を示す薬剤が同定されてきた。しかし進行した症例では有効性は低くなるだけでなく副作用のためむしろ有害である場合もある。我々が2016年に策定した全身性強皮症、皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインについて診断基準の妥当性の検討を行い、全身性強皮症、皮膚線維化疾患に関する症例数調査を実施した。
• 臨床的観点からの成果: 全身性強皮症では早期診断・早期治療が既存の治療法の有効性を高める最も効果的な方法であることから、標準治療の普及を実施するため全身性強皮症、皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインに関する全国アンケート調査を実施した。また、班員が皮膚科医、内科医向けにガイドライン講習会を開催した。
• ガイドライン等の開発: 2016年全身性強皮症の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの検証、2016年限局性強皮症の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの検証、2016年好酸球性筋膜炎の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの検証、2016年硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインの検証
• その他行政的観点からの成果: 強皮症診療医リスト、オンライン患者相談などを充実させることによって早期診断を促進するシステムを構築することができた。患者にインターネットを通じて疾患や強皮症診療医の最新情報を発信していくことは患者のQOLや予後を改善するとともに、患者の不安を取り除く効果も期待され、国民の健康と福祉に貢献する観点から成果を示すことができた。
• その他のインパクト: 全身性強皮症、限局性強皮症、好酸球性筋膜炎、硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドラインを英訳しJournal of Dermatologyにて発表した。また、強皮症研究会議ホームページにおいて全身性強皮症の治療に関する情報提供を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 116件
• その他論文(和文): 98件
• その他論文(英文等): 171件
• 学会発表(国内学会): 147件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawabata K,et al.; IL-16 expression is increased in the skin and sera of patients with systemic sclerosis. ; Rheumatology , 59 (3) , 519-523 (2019)
• 原著論文2: Distler O, ; Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. ; N. Engl. J. Med , 380 (26) , 2518-2528 (2019)
• 原著論文3: Yamashita T,et al.; Cyclophosphamide Pulse Therapy Normalizes Vascular Abnormalities in a Mouse Model of Systemic Sclerosis Vasculopathy.; J Invest Dermatol , 139 (5) , 1150-1160 (2019)
• 原著論文4: Asano Y, Takahashi T, Saigusa R.; Systemic sclerosis: Is the epithelium a missing piece of the pathogenic puzzle?; J Dermatol Sci , 94 (2) , 259-264 (2019)
• 原著論文5: Egashira S,et al.; Recurrent fusion gene, ADCK4-NUMBL in cutaneous squamous cell carcinoma mrdiates cell proliferation.; J Invest Dermatol , 139 (4) , 954-957 (2019)
• 原著論文6: Ihn H; Eosinophilic faciitis: from pathophysiology to treatment.; Allergol Int , 68 (4) , 437-439 (2019)
• 原著論文7: Asano Y,et al.; Diagnostic criteria, severity classification, and guidelines of systemic sclerosis.; J Dermatol , 45 (6) , 633-691 (2018)
• 原著論文8: Sawamura D,et al.; Regulatory mechanisms of collagen expression by interleukin-22 signaling in scleroderma fibroblasts.; J Dermatol Sci , 90 (1) , 52-59 (2018)
• 原著論文9: Okiyama N,et al.; Impact of a new simplified disability scoring system for adult patients with localized scleroderma. ; J Dermatol , 45 (4) , 431-435 (2018)
• 原著論文10: Fukui Y,et al.; Possible association of decreased serum CXCL14 levels with digital ulcers in patients with systemic sclerosis.; J Dermatol , 46 (7) , 584-589 (2018); 10.1111/1346-8138.14914.
• 原著論文11: Matsuda KM,et al.; Skin thickness score as a surrogate marker of organ involvements in systemic sclerosis: a retrospective observational study.; Arthritis Res Ther , 21 , 129-129 (2019)
• 原著論文12: Sumida H,et al.; Prediction of therapeutic response before and during i.v. cyclophosphamide pulse therapy for interstitial lung disease in systemic sclerosis: A longitudinal observational study.; J Dermatol , 45 (12) , 1425-1433 (2018)
• 原著論文13: Numajiri H,et al.; Rapid alteration of serum interleukin-6 levels may predict the reactivity of i.v. cyclophosphamide pulse therapy in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease.; J Dermatol , 45 (10) , 1221-1224 (2018)
• 原著論文14: Kuzumi A,et al.; Serum interleukin-34 levels in patients with systemic sclerosis: Clinical association with interstitial lung disease.; J Dermatol , 45 (10) , 1216-1220 (2018)
• 原著論文15: Luong VH,et al.; Blockade of TGF-β/Smad signaling by the small compound HPH-15 ameliorates experimental skin fibrosis.; Arthritis Res Ther , 20 (1) , 46- (2018)
• 原著論文16: Oka A,et al.; RXRB is an MHC-encoded susceptibility gene associated with anti-topoisomerase I antibody-positive systemic sclerosis.; J Invest Dermatol , 137 (9) , 1878-1886 (2017)
• 原著論文17: Yamada-Kanazawa S,et al.; Inhibition of heat shock protein 90 exerts antitumor effect in angiosarcoma: involvement of the vascular endothelial growth factor signaling patway.; Br J Dermatol , 177 (2) , 456-469 (2017)
• 原著論文18: Terao C,et al.; Trans-ethnic meta-analysis of genome-wide association study identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis.; Ann Rheum Dis , 76 (6) , 1150-1158 (2017)
• 原著論文19: Nakayama W,et al.; Dysregulated Interleukin-23 signalling contributes to the increased collagen production in scleroderma fibroblasts via balancing microRNA expression.; Rheumatology , 56 (1) , 145-155 (2017)
• 原著論文20: Saigusa R,et al.; Systemic sclerosis dermal fibroblasts suppress Th1 cytokine production via galectin-9 overproduction due to Fli1 deficiency.; J Invest Dermatol , 137 (9) , 1850-1859 (2017)

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201911038Z
• 報告年月日: 2021年04月23日

収入

• (1)補助金交付額: 9,360,000円
• (2)補助金確定額: 9,360,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	2,019,265円
		人件費・謝金	2,262,751円
		旅費	381,030円
		その他	2,547,574円
	間接経費		2,160,000円
	合計		9,370,620円

備考

備考

自己資金（10,620円）負担分があるため。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2021-06-14