文献情報
文献番号
201822010A
報告書区分
総括
研究課題名
オルト-トルイジン等芳香族アミンによる膀胱がんの原因解明と予防に係る包括的研究
課題番号
H29-労働-一般-002
研究年度
平成30(2018)年度
研究代表者(所属機関)
武林 亨(慶應義塾大学 医学部 衛生学公衆衛生学教室)
研究分担者(所属機関)
- 中野 真規子(慶応義塾大学 医学部)
- 祖父江 友孝(大阪大学 大学院医学研究科)
- 鰐渕 英機(大阪市立大学 大学院医学研究科)
- 甲田 茂樹(独)労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所)
- 王 瑞生（オウ ズイセイ） (独)労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 労働安全衛生総合研究
研究開始年度
平成29(2017)年度
研究終了予定年度
令和1(2019)年度
研究費
13,580,000円
研究者交替、所属機関変更
年度当初に分担研究者であった和田丈晴（(一財)化学物質評価研究機構）については、異動による職務変更に伴い研究継続が困難となったため、同化学物質評価研究機構の石井聡子を研究協力者として研究を継続している。そのため、研究内容に変更や不都合は生じていない。
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究は、オルト-トルイジン（以下、OT）使用職場における膀胱がんの発生の実態及び原因の全容解明と、それに基づく予防手法の開発を目的とする
研究方法
第一に、詳細な曝露情報を用いた回顧的コホートとしての疫学的解析により因果関係を検討する。また、芳香族アミン取扱事業所で発生したヒト膀胱がん腫瘍組織を用いた臨床病理学研究と、動物モデルを用いた2’-メチルアセトアセトアニリド（AAOT）の膀胱発がん性評価を行い、ヒトと動物モデルの両面から発癌に関わる分子メカニズムの解明を目指す。さらに、皮膚透過性試験システムを用いたアミン類の皮膚吸収の体内動態及び影響因子の検討とOT等の生物学的モニタリング手法の開発により、芳香族アミン類等を取り扱う作業に代表される経皮曝露を伴うリスク評価のあり方を検討する。これに関連して、保護手袋耐透過性に対する併存有機溶剤や温度の影響を明らかにするとともに、幅広い保護具（手袋・前掛け・防護服）素材に対する透過試験を行い、現場で効果的な曝露防止策を明らかにする。
結果と考察
膀胱がん発生企業の協力可能な全従業員を対象とした疫学的解析においては、今年度は、膀胱癌新規罹患者はなかった。曝露推定量A、B等を膀胱癌罹患群・非罹患群で比較した結果、罹患群のOT洗浄工程、OT乾燥工程で有意に高いOT曝露推定量を示し、最も膀胱癌と関連がある工程であると推察された。2,4-キシリジン（洗浄）、アニリン（洗浄、乾燥）については、OT（洗浄、乾燥）の作業との重複作業の可能性もあることから、さらなる検討を要する。また、膀胱癌と関連のある症状は血尿、膀胱癌と関連のある既往歴は膀胱炎を認めた。よって、OT曝露（特に、洗浄工程、乾燥工程）があり、血尿、膀胱炎を認めた場合は、注意深い経過観察が必要である。また、芳香族アミン取扱工場の作業者を観察集団、日本国民を基準集団とした場合の標準化罹患比を推計したところ3513（95%信頼区間：1685 – 6460。基準集団と等しい場合を100））と有意に高かった。ヒト膀胱がん腫瘍組織を用いた臨床病理学研究では、患者本人から研究への同意を取得した上で腫瘍組織を実際に入手しDNAを抽出した。in vitro におけるAAOTの毒性評価ではAAOTとOTのLD50はそれぞれヒト膀胱上皮細胞で1049、157 ppm、ラット膀胱上皮細胞で874、257 ppmであり、AAOTの細胞毒性はOTより低いと考えられた。AAOTの短期毒性試験では、AAOT投与群では用量相関性に体重減少や肝臓や脾臓の重量増加が確認され、膀胱では用量相関性をもって上皮の過形成や細胞増殖活性の増加が認められた。また、投与3日後の雌ラットの尿中から高濃度のOTが検出された。高濃度のAAOT投与ではAAOTが生体内でOTに変わることで毒性を示す可能性が示唆された。培養ヒト3次元皮膚モデルを用いた皮膚透過性の特性解明研究では、LC/MS/MS法を用いて生体試料中のOTやその代謝物の分析条件、貼付けたリント布を用いてラットの経皮ばく露方法を確立した。[14C]OTを皮膚塗布8時間後に腎臓や膀胱において高い放射性物質の存在が検知され、24時間後にはかなり減少した。また、8時間までに塗布量の76％は尿中に排出された。一方、OTの皮下投与8時間後に尿中から遺伝毒性のある代謝物が検出され、血中や肝臓より高濃度であった。さらに膀胱組織においてはDNA損傷の上昇が観察された。一連の検討から、OTの経皮吸収性や遺伝毒性などが判明し、本法を今後の他の芳香族アミン類の解析モデルとして確立した。膀胱がんを発症した事業場で長期間使用してきた2種類の天然ゴム製手袋のOTに対する透過時間の測定を行った結果、JIS規格の基準である標準透過速度0.1μg/ｃｍ２/minに達するまでの時間は、平均150分（130分～180分）と平均105分（76分～131分）であった。当時、事業場における手袋の交換の指標は、手袋の透過時間（耐透過）を考慮されてなく、手袋が切れたり、穴があくなどの物性的な変化（耐劣化）であったため、手袋（ａ）は16日/人・双、手袋（ｂ）は42日/人・双と、作業者は１双の手袋を長期間使用していたのが実態であった。
結論
疫学的解析により。OT洗浄工程、OT乾燥工程で有意に高いOT曝露推定量を示し、最も膀胱癌と関連がある工程であると推察された。2,4-キシリジン、アニリンについては、OTの作業との重複作業の可能性もあることから、さらなる検討を要する。AAOTの短期毒性試験では、AAOT投与群では用量相関性に体重減少や肝臓や脾臓の重量増加が確認され、膀胱では用量相関性をもって上皮の過形成や細胞増殖活性の増加が認められた。
公開日・更新日
公開日
2019-06-17
更新日
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