ワーデンブルグ症候群の診断基準および重症度分類策定に関する調査研究

文献情報

文献番号
201811017A
報告書区分
総括
研究課題名
ワーデンブルグ症候群の診断基準および重症度分類策定に関する調査研究
課題番号
H29-難治等（難）-一般-007
研究年度
平成30(2018)年度
研究代表者(所属機関)
宇佐美　真一(国立大学法人信州大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 茂木　英明(国立大学法人信州大学　医学部 )
  • 西尾　信哉(国立大学法人信州大学　医学部 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成29(2017)年度
研究終了予定年度
平成30(2018)年度
研究費
1,300,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
ワーデンブルグ症候群は1951年にWaardenburgが初めて報告した疾患であり、常染色体優性遺伝形式をとる症候群性難聴の一つである。聴覚障害および色素異常症を呈することが知られており、毛髪、肌、虹彩などの全身の色素異常、部分白子症や、先天性感音難聴、眼角離解、精神運動発達遅滞、Hirshspring病などを呈することが特徴である。常染色体優性遺伝形式をとる症候群性難聴の内では最も頻度の高い疾患の一つであり、難聴児童の2～4％に見られると言われ、本邦では約5万人に1人の発症頻度であると考えられているが、我が国における実態は未だ不明確であり、正確な実態把握が必要な状況である。ワーデンブルグ症候群は、その臨床像から４つのタイプに分かれる。WS1型では内眼角離解と、突出した鼻根(鼻根部過形成)が見られ、WS2型はWS1型で内眼角離解・鼻根部過形成が無いものを指す。WS3型は眼角離解と上肢の奇形を伴う。WS4型はWaardenburg-Shah syndromeとしても知られており、Hirschsprung病を合併する。現在までに6種類の原因遺伝子（PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3、SOX10）が報告されており遺伝子型と表現型の相関があることが知られている。このように大まかな症状の分類に関しては明らかになってきているものの、ワーデンブルグ症候群に伴う難聴を含め表現型にバリエーションが大きい疾患であるため、その実態は必ずしも明確となっていない。今年度は、前年度まで行ってきたワーデンブルグ症候群データベースより得られたタイプ毎の臨床的特徴（臨床像・随伴症状など）と本疾患の原因とされている6種類の原因遺伝子の各変異との関連を詳細に検討することをとおして、①遺伝子診断を用いた新しい診断法の確立、②遺伝子診断に基づいた診断基準の確立することを目的とした。
研究方法
平成30年度は、データベースより得られた臨床的所見（臨床像・随伴症状など）を基に、タイプ毎の臨床的特徴を取りまとめるとともに、ワーデンブルグ症候群の原因とされている6種類の原因遺伝子の各変異と臨床的所見との関連を詳細に検討した結果、発端者を含む18家系中12例において原因となる遺伝子変異を特定するとともに、新規遺伝子変異を明らかにした。また、平成29年度に引き続き、新たなワーデンブルグ症候群の診断基準の項目を検討した。
結果と考察
ワーデンブルグ症候群の原因とされる6種類の遺伝子を標的とした次世代シーケンサーによるスクリーニングの結果、ワーデンブルグ症候群の原因となる遺伝子変異を特定した。見出された遺伝子変異には既知変異のものとともに、13の新規遺伝子変異（2例のCNV 1 copy loss を含む）を明らかにした。今回、ワーデンブルグ症候群症例の中から発見された新規遺伝子変異の中には、Copy Number Variation（1 copy loss）によるものもあり、既知である挿入や欠失だけでなく様々な遺伝子変異がワーデンブルグ症候群の原因となっていることが明らかになった。そのため、今後の遺伝子診断の際にはCNV解析も合わせて行うことの重要性が示唆された。ワーデンブルグ症候群は、同一の家系内で同じ原因遺伝子変異を共有していても各症状はいずれも不完全浸透であり、多様な臨床像を呈することが明らかとなっただけでなく、これまで知られていた原因となる遺伝子変異とのタイプ分類が一致しない例があった。したがって、遺伝子診断を行うことが非常に重要であることが示された。
結論
平成30年度は、ワーデンブルグ症候群の原因とされる6種類の遺伝子において、ワーデンブルグ症候群の原因となる遺伝子変異を特定した。特定された遺伝子変異は既知のものとともに、13の新規遺伝子変異を明らかにするとともに、データベース(症例登録レジストリ)への登録を行った。データベースより得られた臨床的所見（臨床像・随伴症状など）、遺伝子変異を基に、タイプ毎の臨床的特徴を取りまとめ、適切な治療方針を示すことが可能であると期待される。また、診断基準（案）に新たに加えられた新規遺伝子変異は、本症例のより確実な診断に寄与すると考えられる。

公開日・更新日

公開日
2019-09-25
更新日
-

研究報告書（紙媒体）

文献情報

文献番号
201811017B
報告書区分
総合
研究課題名
ワーデンブルグ症候群の診断基準および重症度分類策定に関する調査研究
課題番号
H29-難治等（難）-一般-007
研究年度
平成30(2018)年度
研究代表者(所属機関)
宇佐美　真一(国立大学法人信州大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 茂木　英明(国立大学法人信州大学　医学部 )
  • 西尾　信哉(国立大学法人信州大学　医学部 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成29(2017)年度
研究終了予定年度
平成30(2018)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
ワーデンブルグ症候群は常染色体優性遺伝形式をとる症候群性難聴の一つである。聴覚障害および色素異常症を呈することが知られており、毛髪、肌、虹彩などの全身の色素異常、部分白子症や、先天性感音難聴、眼角離解、精神運動発達遅滞、Hirshspring病などを呈することが特徴である。常染色体優性遺伝形式をとる症候群性難聴の内では最も頻度の高い疾患の一つであり、本邦では約5万人に1人の発症頻度であると考えられているが、正確な実態把握が必要である。ワーデンブルグ症候群は、その臨床像から４つのタイプに分けられ（WS1～WS4）、現在までに6種類の原因遺伝子（PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3、SOX10）が報告されており遺伝子型と表現型の相関があることが知られている。大まかな症状の分類に関しては明らかになってきているものの、ワーデンブルグ症候群は表現型にバリエーションが大きい疾患であるため、その実態は必ずしも明確となっていない。本研究ではワーデンブルグ症候群に関する疫学調査および遺伝子解析を行い、（１）遺伝子診断を用いた新しい診断法の確立、（２）遺伝子診断に基づいた診断基準の確立を目的に研究を行った。
研究方法
全国80施設の共同研究施設を対象に以下調査研究を行った。１）臨床情報の収集およびデータベースの構築：データベースに症例登録を行うための患者選定基準のための診断基準（案）を策定し、本研究における対象患者を明確にした。また、臨床情報調査項目の選定を行い、選定された調査項目に関して症例登録データベースを開発した。２）ワーデンブルグ症候群の臨床的特徴に関する検討：多様な症候を示すワーデンブルグ症候群の報告されている原因遺伝子は、基本的にはメンデル遺伝性疾患であるが、各症状はいずれも不完全浸透であり、全ての症状を有する症例は稀である。ワーデンブルグ症候群のシステマティックレビューを行い、原因遺伝子の種類毎の各症候の有症率を明らかにした。３）次世代シーケンサーによる原因遺伝子の特定ならびに家族DNA試料を含めたワーデンブルグ症候群の遺伝的・臨床的特徴に関する検討：症例登録データベースに登録されたワーデンブルグ症候群と診断された発端者、およびその家族からDNA試料を取得し、原因とされている6遺伝子に対し次世代シーケンサーを用いた網羅的解析を行い発端者の表現型との関係を明らかにした。４）ワーデンブルグ症候群の診断基準の検討：ワーデンブルグ症候群診断基準（案）に対し、新たな診断基準の適切性を収集された症例の臨床情報を基に検討した。
（倫理面への配慮）当該疫学調査に関しては信州大学医学部および各施設の倫理委員会で承認を得ている。また、匿名化など疫学研究に関する倫理指針を遵守している。遺伝子診断に関しては信州大学医学部および各施設の遺伝子解析倫理委員会で承認を得ている。また、実施に当たりヒトゲノム遺伝子解析研究に関する倫理指針を遵守している。臨床情報の収集および遺伝子診断に際しては、研究協力者に対する十分な説明の後、書面で同意を得てから解析を行っている。また、サンプルにはID番号を付加して匿名化することで個人情報の漏洩を防止する手順を遵守して行っている。
結果と考察
ワーデンブルグ症候群の診断基準（案）を作成した。ワーデンブルグ症候群の臨床症状の組み合わせだけで診断を行うと、部分的に症候を有している症例を見逃す恐れがあると考えられることより、大症状１つ＋遺伝子変異が認められた例を確実例とした。ワーデンブルグ症候群のシステマティックレビューを行い各症候の有症率を明らかにした結果、原因遺伝子の種類により、各症候の有症率が大きく異なることが明らかとなった。データベースに登録した18家系50例に対し、原因とされる6種類の遺伝子を標的とした次世代シーケンサーによる網羅的解析を行った結果、既知の遺伝子変異とともに、13の新規遺伝子変異を明らかにした。また、同一の家系内で同じ原因遺伝子変異を共有していても多様な臨床像を呈することが明らかとなったので、遺伝子診断を行うことが非常に重要であることが示された。W indexはWS1の診断基準とされているが、日本人健常者からこれを算出したところ、国際基準の値が日本人には適切でないことが明らかになったため、今後W index の閾値の見直しが必要と考えられる。
結論
ワーデンブルグ症候群の疫学調査を元にデータベースを開発・運用し、全国の拠点医療機関より患者データを収集することを通してタイプ毎の臨床的特徴を取りまとめるとともに、ワーデンブルグ症候群の原因とされる6種類の遺伝子のスクリーニングによって遺伝子変異を明らかにしたことは、将来の適切な治療方針の提示や、発症メカニズムの解明、新たな治療法開発のための重要な基盤情報となることが示唆される。

公開日・更新日

公開日
2019-09-25
更新日
-

研究報告書（紙媒体）

行政効果報告

文献番号
201811017C

収支報告書

文献番号
201811017Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
1,690,000円
(2)補助金確定額
1,690,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 173,020円
人件費・謝金 1,126,980円
旅費 0円
その他 0円
間接経費 390,000円
合計 1,690,000円

備考

備考
-

公開日・更新日

公開日
2020-02-18
更新日
-