非加熱血液凝固因子製剤によるHIV感染血友病等患者の長期療養体制の構築に関する患者参加型研究

文献情報

• 文献番号: 201719017A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 非加熱血液凝固因子製剤によるHIV感染血友病等患者の長期療養体制の構築に関する患者参加型研究
• 課題番号: H27-エイズ-指定-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 木村 哲(公益財団法人エイズ予防財団)

研究分担者(所属機関)

• 柿沼　章子(社会福祉法人はばたき福祉事業団)
• 照屋　勝治(国立国際医療研究センター病院)
• 江口　晋(長崎大学大学院)
• 遠藤　知之(北海道大学病院)
• 三田　英治(国立病院機構大阪医療センター)
• 四柳　宏(東京大学医科学研究所)
• 田中　純子(広島大学大学院)
• 藤谷　順子(国立国際医療研究センター病院)
• 大金　美和(国立国際医療研究センター病院)
• 今井　公文(国立国際医療研究センター病院)
• 潟永　博之(国立国際医療研究センター病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策政策研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 43,462,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HIV感染血友病等患者（以下、患者）はHIV感染自体あるいは長期抗HIV療法の副作用による糖代謝や脂質異常や合併するHCV感染症の進行、高齢化・関節症悪化による日常活動能の低下、精神的な問題等々を抱えている。この研究はこのような患者にとって最良の長期療養体制を見出すことを目的とした。

研究方法

研究は下記の1から5のサブテーマに分け、連携しながら同時進行で行った。
1. 全国のHIV感染血友病等患者の健康状態・日常生活の実態調査と支援に関する研究
2. 合併C型慢性肝炎に関する研究
3. 血友病性関節症等のリハビリテーション技法に関する研究
4. HIV感染血友病等患者の医療福祉と精神的ケアに関する研究
5. HIV感染血友病等患者に必要な医療連携に関する研究

結果と考察

サブテーマごとに研究結果の概要を述べる。
1．全国の患者の健康状態・日常生活の実態調査と支援について：患者の生活の質のQALY（Quality adjusted life year）は一般男性の約6割でしかないことが判明した。患者には、社会との接触を最小限に減らそうとの意識がある。このような患者に対し、地域の訪問看護ステーションの協力を得、訪問健康相談を実践し、これが極めて効果的であることを見出した。
全国拠点病院の調査では、DAA療法によるHCV感染症の治癒例が更に増加し、平成29年末には自然治癒およびインターフェロン治療による治癒と合わせ、全体の80%が治癒状態にあることが判明した。ACCの患者データベース解析から、今後は血圧のコントロールと腎機能の保護に配慮が必要であることが判明した。
2．合併するC型慢性肝炎について：HIV/HCV重複感染症例につき直接作用型経口抗HCV薬（DAA）療法の多施設共同臨床試験を実施した。HCV genotype 1型: 32名、2型: 6名に対し、それぞれLedipasvir/SofosbuvirおよびSofosbuvir＋Ribavirinを12W投与し、全例でSVR12（治癒）が得られ、高い有効性・安全性が確認できた。FIB4 、肝硬度は多くの症例で低下し、AFPはほぼ全例で低下した。
DAA療法が導入される前の時期のHIV/HCV重複感染患者についてマルコフモデルによる肝病態推移を解析した結果、HCV単独感染例に比べ、肝硬変・肝細胞癌への進展が著しく早いことが確認された。
3．血友病性関節症等のリハビリテーション技法について：前向きクロスオーバー試験が完了した。機能訓練士（PT）訓練先行群では6か月のPT訓練期間における股関節周囲筋力、歩行率・速足歩行速度の改善が有意であった。自主トレ先行群でも有意に改善する項目もあったが、総合的にはPT訓練先行群の効果が顕著であった。なお、1年間の研究期間の前後では、この集団（平均年齢50代）の歩行率は90歳相当から81歳相当に改善していた。
血友病等患者に対するリハビリテーションの全国普及・均霑化に向けて実施地域を広めた。
4．患者の医療福祉と精神的ケアについて：50歳代の患者では未婚率が高く（80％）、高齢の親（70～80代）に依存している特徴があり、近い将来、親を含めて支援が必要になると予想されたことから、長期療養施設、介護施設の職員勉強会を主導した。受け入れ施設側の要望としては、病態変化時の専門医療機関の支援体制の確保が最も強かった。
ACC通院中の血友病患者ではFrascati CriteriaをもとにしたHAND有病率は59名中27名（46%）であり、非血友病HIV感染者を対象とした研究（J-HAND）の有病率25％より高率であった。J-HANDに比べ製剤による感染者では，注意/作動記憶、実行機能、情報処理速度の領域で障害の割合が高かった。
5．患者に必要な医療連携について：HIV診療にはHIV診療科のみならず多診療科による連携、多職種による連携および地域医療・福祉・介護との協働・連携が必要である。多領域にわたる連携を促進・円滑化するために、はばたき福祉事業団の要請を受け、ACCにセカンドオピニオン外来をスタートさせた。

結論

患者のQALYは健常男性の6割と低かった。訪問健康相談により、患者が社会的・医療的資源を活用できるようになった。DAA療法が極めて有効かつ安全であることが証明された。リハビリテーションが日常生活機能の改善につながることが示された。50代患者層に介護が必要となるリスクが高いことが示され、長期療養施設の受け入れ準備を実施した。HANDの合併頻度が他の感染経路によるHIV感染者より高いことが示された。ACCの被害者救済医療室におけるセカンドオピニオン体制をスタートさせた。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201719017B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 非加熱血液凝固因子製剤によるHIV感染血友病等患者の長期療養体制の構築に関する患者参加型研究
• 課題番号: H27-エイズ-指定-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 木村 哲(公益財団法人エイズ予防財団)

研究分担者(所属機関)

• 柿沼　章子(社会福祉法人はばたき福祉事業団)
• 照屋　勝治(国立国際医療研究センター病院)
• 江口　晋(長崎大学大学院)
• 遠藤　知之(北海道大学病院)
• 三田　英治(国立病院機構大阪医療センター)
• 四柳　宏(東京大学医科学研究所)
• 田中　純子(広島大学大学院)
• 藤谷　順子(国立国際医療研究センター病院)
• 大金　美和(国立国際医療研究センター病院)
• 中根　秀之(長崎大学大学院)
• 今井　公文(国立国際医療研究センター病院)
• 潟永　博之(国立国際医療研究センター病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策政策研究
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HIV感染血友病等患者（以下、患者）はHIV感染あるいは長期抗HIV療法の副作用による代謝異常や合併するHCV感染症の進行、高齢化・関節症悪化による日常活動能の低下、精神的な問題等々を抱えている。この研究はこのような患者にとって最良の長期療養体制を見出すことを目的とした。

研究方法

研究は下記の1から5のサブテーマに分け、連携しながら同時進行で行った。
1. 全国のHIV感染血友病等患者の健康状態・日常生活の実態調査と支援に関する研究
2. 合併C型慢性肝炎に関する研究
3. 血友病性関節症等のリハビリテーション技法に関する研究
4. HIV感染血友病等患者の医療福祉と精神的ケアに関する研究
5. HIV感染血友病等患者に必要な医療連携に関する研究

結果と考察

サブテーマごとに研究結果の概要を述べる。
1．全国の患者の健康状態・日常生活の実態調査と支援について：平成27-29年度にわたり地域の訪問看護ステーションの協力を得、訪問健康相談を実践し、これが極めて効果的であることを見出した。平成27-28年度には患者の生命予後を解析し、抗HIV療法により25歳時平均余命が12年延長したが、男性の全国平均よりまだ15年短いことを明らかにした。平成29年度には患者の生活の質QALYが一般男性の約6割でしかないことを示した。
全国拠点病院の調査では、直接作用型抗HCV薬（DAA）療法により、平成27-29年度においてHCV感染症の治癒率が大幅に上昇していた。ACCの患者データから、今後は血圧のコントロールと腎機能の保護に配慮が必要であることが判明した。
2．合併するC型慢性肝炎について：本研究班で作成したAPRIおよびFIB４を指標としたガイドラインの有用性を3年間にわたり検証した。HIV/HCV重複感染症例につきDAA療法の多施設共同臨床試験を実施した。HCV genotype 1型、2型感染者に対し、それぞれLedipasvir/SofosbuvirおよびSofosbuvir＋Ribavirinを12W投与し、全例でSVR12（治癒）が得られ、高い有効性・安全性が確認できた。FIB4 、肝硬度は多くの症例で低下し、AFPはほぼ全例で低下した。
DAA療法が導入される前の時期におけるHIV/HCV重複感染患者についてマルコフモデルによる肝病態推移を解析し、HCV単独感染例に比べ、肝硬変・肝細胞癌への進展が著しく早いことを確認した。
3．血友病性関節症等のリハビリテーション技法について：平成27-28年度には患者の関節拘縮状況、筋力低下度等の知見を蓄積し、血友病患者は若くても筋力低下・関節可動域の低下などの運動器の障害を有し、それが年齢と共に増悪していることを明らかにした。
3年間にわたり実施してきた前向きクロスオーバー試験で機能訓練士（PT）による訓練先行群では6か月のPT訓練期間における股関節周囲筋力、歩行率・速足歩行速度の改善が有意であり、自主トレ先行群でも有意に改善する項目もあったが、総合的にはPT訓練先行群の効果が顕著であることを証明した。研究期間の前後では、この集団（平均年齢50代）の歩行率は90歳相当から81歳相当に改善していた。
患者に対するリハビリテーションの全国普及・均霑化に向けて実施地域を広めた。
4．患者の医療福祉と精神的ケアについて：平成27年度には作成した患者情報収集アセスメントシート/療養アセスメントシートを評価し、その妥当性を確認した。平成28-29年度には50歳代の患者では未婚率が高く、高齢の親に依存していることから、近い将来、親を含めた支援が必要になると予想された。長期療養施設、介護施設の職員勉強会を主導した。
精神的ケアについて、平成27-28年度にはPHQ-9およびDISC-12による因子分析行った。平成28-29年度にはACC通院中の患者ではHIV関連神経認知障害（HAND）の有病率が46%で、非血友病HIV感染者を対象とした調査（25％）より高率であることを示し、その因子解析を行った。
5．患者に必要な医療連携について：平成27-29年度を通じ、HIV診療にはHIV診療科のみならず多診療科による連携、多職種による連携および地域医療・福祉・介護との協働・連携が必要であることを示してきた。平成29年度には多領域にわたる連携を促進・円滑化するために、ACCにセカンドオピニオン外来をスタートさせた。

結論

訪問健康相談を広め、患者の日常活動・社会活動の支援体制を整備すべきである。DAA療法を更に推進すべきである。リハビリテーションを全国どこでも受けられる体制を整備すべきである。50代患者では近く介護が必要となるリスクが高いので受け入れ体制を整備すべきである。これらを含む16項目の提言を行った（総合研究報告書参照）。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201719017C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 抗HIV療法（ART）がHIV感染血友病等患の生命予後に与える影響を解析し、25歳時平均余命はART開始前に比べ、初期ARTで5年、最新ARTで更に約7年、計約12年延長していることを見出した。日本で初のデータである。; マルコフモデルを用いHIV/HCV重複感染患者の肝病態推移を解析し、HCV単独感染例に比べ肝硬変・肝細胞癌への進展が著しく早いことを確認した。これも日本初である。; HIV感染血友病等患者では、異なるGenotypeのリコンビナントHCVも多いことを明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: HIV感染血友病等患者の質調整生存年QALYが一般男性の約6割しかないことを明らかにした。; ACCのHIV感染血友病等患者データベース解析から、今後は血圧のコントロールと腎機能の保護が重要であることを示した。; HIV/HCV重複感染者の多施設共同試験でDAA療法の有効性・安全性を確認し、全国のHIV感染血友病等患者の担当医が安心してDAA療法を実施できる環境を提供した。; 前向きクロスオーバー試験により、機能訓練士（PT）によるリハビリテーションが有益であることを立証した。
• ガイドライン等の開発: 「HIV/HCV重複感染の患者におけるC型慢性肝炎の進行度評価ガイドライン」（江口）; B型肝炎治療ガイドライン（第3版、日本肝臓学会委員として）（四柳）; C型肝炎治療ガイドライン（第6.1版、日本肝臓学会委員として）（四柳）; 中高年血友病患者の診療にあたってPT・OTのためのハンドブック（藤谷）; 薬害血友病患者の医療と福祉・介護の連携に関するハンドブック（改定版）（大金）; 情報収集シート/療養支援アセスメントシート「医療編」及び同「福祉・介護編」（改定版）（大金）
• その他行政的観点からの成果: 「訪問健康相談」は患者の健康問題の自覚の向上、相談に対する信頼感、安心感などに繋がった。今後、優先的に行政施策に生かすべき。; 50歳代の患者では未婚率が高く、高齢の親に依存している特徴があり、近い将来、親を含めた支援が必要になる可能性が最も高いことが示され、この層を目標とした長期療養施設等の受け入れ準備などをすべきである。今後の行政施策に活用できる。; ACCにスタートしたセカンドオピニオン外来の成果を評価し、セカンドオピニオンを求めやすい医療体制作りに生かせると良い。
• その他のインパクト: 毎年行ってきた全国拠点病院の調査で、平成27年後半からHIV/HCV感染症にも使われ始めたDAA療法によるHCV感染症の治癒例が増加し、全体の治癒率は平成27年の58％から80%に増加したことが確認できた。DAAがこの集団に与えた影響は非常に大きかった。; ACC通院中の血友病患者の解析ではHIV関連神経認知障害（HAND）有病率（46％）が非血友病HIV感染者を対象とした研究（J-HAND）の有病率（25％）より高かった。原因究明が急がれる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 13件
• 原著論文（英文等）: 73件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 139件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 四柳宏, 塚田訓久, 三田英治, 他; HIV感染者のC型慢性肝炎に対するソホスブビルを用いた経口抗HCV療法; 日本エイズ学会誌 , 20 (1) , 27-33 (2019)
• 原著論文2: Miuma S, Hidaka M, Takatsuki M, et al.; Current characteristics of hemophilia patients co-infected with HIV/HCV in Japan; Exp Ther Med , 15 , 2148-2155 (2018)
• 原著論文3: Ogishi M, Yotsuyanagi H; Prediction of HIV-associated neurocognitive disorder (HAND) from three genetic features of envelope gp120 glycoprotein; Retrovirology , 27 (15(1)) , 12- (2018); 10.1186/s12977-018-0401-x
• 原著論文4: Nishijima T, Mutoh Y, Lawasaki Y, et al.; Cumulative exposure of tenofovir disoproxil fumarate is associated with kidney tubulopathy whether it is currently used or discontinued in HIV-infected patients; AIDS , 32 , 179-188 (2018)
• 原著論文5: Miyaaki H, Takatsuki M, Ichikawa T, et al.; Intrahepatic microRNA profile of liver transplant recipients with hepatitis C virus co-infected with human immunodeficiency virus; Ann Transplant , 22 , 701-706 (2017)
• 原著論文6: Natsuda K, Takatsuki M, Tanaka T, et al.; Aspartate transaminase–platelet ratio and Fibrosis-4 indices as effective markers for monitoring esophageal varices in HIV/hepatitis C virus co-infected patients due to contaminated blood products for hemophilia; Hepatology Research , 47 , 1282-1288 (2017)
• 原著論文7: Tsutsumi T, Okushin K, Enooku K, et al.; Nonstructural 5A protein of hepatitis C virus interferes with toll-like receptor signaling and suppresses the interferon response in mouse liver; PLoS One , 20 (12(1)) , e0170461- (2017); 10.1371/journal.pone.0170461 eCollection
• 原著論文8: Ikeda H, Watanabe T, Okuse C, et al.; Impact of resistance-associated variant dominancy on treatment in patients with HCV genotype 1b receiving daclatasvir/asunaprevir; J Med Virol , 89 , 99-105 (2017)
• 原著論文9: Kawado M, Hashimoto S, Oka S, et al.; Clinical improvement by switching to an integrase strand transfer inhibitor in hemophiliac patients with HIV: The Japan cohort study of HIV patients infected through blood products; The Open AIDS Journal , 11 (2017)
• 原著論文10: Kinai E, Gatanaga H, Mizushima D, et al.; Protease inhibitor-associated bone mineral density loss is related to hypothyroidism and related bone turnover acceleration; Jounral of Infection and Chemtherapy , 23 , 259-264 (2017)
• 原著論文11: Hayashida T, Tsuchiya K, Kikuchi Y, et al.; Emergence of CXCR4-tropic HIV-1 variants followed by rapid disease progression in hemophiliac slow progressors; PLoS One , 12 , e0177033- (2017)
• 原著論文12: Hirakawa H, Gatanaga H, Ochi H, et al.; Antiretroviral therapy containing HIV protease inhibitors enhances fracture risk by imparing osteoblast differentiation and bone quality; Journal of Infectious Diseases , 215 , 1893-1897 (2017)
• 原著論文13: Uemura H, Tsukada K, Mizushima D, et al.; Interferon-free therapy with direct acting activirals for HCV/HIV-1 co-infected Japanese patients with inherited bleeding disorders; PLoS One , 12 , e0186255- (2017)
• 原著論文14: Nishijima T, Kawasaki Y, Mutoh Y, et al.; Prevalence and factors associated with chronic kidney disease and end-stage renal disease in HIV-1-infected Asian patients in Tokyo; Scientific Reports , 7 , 14565- (2017)
• 原著論文15: Asahina Y, Izumi N, Hiromitsu K, et al.; JSH Guidelines for the Management of Hepatitis C Virus Infection: A 2016 update for genotype 1 and 2; Hepatol Res , 46 , 129-165 (2016)
• 原著論文16: Nishijima T, Kurosawa T, Tanaka N, et al.; Urinary β-2 microglobulin can predict tenofovir disoproxil fumarate-related renal dysfunction in HIV-1-infected patients who initiate tenofovir disoproxil fumarate-containing antiretroviral therapy; AIDS , 30 , 1563-1571 (2016)
• 原著論文17: Ogishi M, Yotsuyanagi H, Tsutsumi T, et al.; Deconvoluting the composition of low-frequency hepatitis C viral quasispecies: Comparison of genotypes and NS3 resistance-associated variants between HCV/HIV coinfected hemophiliacs and HCV monoinfected patients in Japan; PLoS ONE , 10 (3) , e0119145- (2015); 10.1371/journal.pone.0119145
• 原著論文18: 久地井寿哉, 柿沼章子, 岩野友里, 他; ICF（国際生活機能分類）コアセット7項目版尺度の信頼性と因子妥当性の検証－血液凝固因子製剤によるHIV感染被害者を対象とした分析－; 日本エイズ学会誌 , 17 (2) , 90-96 (2015)
• 原著論文19: Eguchi S, Takatsuki M, Soyama A, et al.; The first case of deceased donor liver transplantation for a patient with end-stage liver cirrhosis due to human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfection in Japan; Jpn J Infect Dis , 69 , 80-82 (2016)
• 原著論文20: Tahata Y, Hiramatsu N, Oze T, et al.; The impact of an inosine triphosphate pyrophosphatase genotype on bilirubin increase in chronic hepatitis C patients treated with simeprevir, pegylated interferon plus ribavirin; J Gastroenterol (2015); 10.1007/s00535-015-1105-9

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-01
• 更新日: 2022-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201719017Z
• 報告年月日: 2021年05月20日

収入

• (1)補助金交付額: 55,000,000円
• (2)補助金確定額: 55,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	12,102,252円
		人件費・謝金	14,315,479円
		旅費	6,694,761円
		その他	10,350,139円
	間接経費		11,538,000円
	合計		55,000,631円

備考

備考

実験に不可欠な物品を追加購入したため、自己資金631円を充てた。

公開日・更新日

• 公開日: 2022-06-10
• 更新日: -