プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201711115A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H28-難治等（難）-指定-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学医薬保健研究域 医学系脳老化・神経病態学　神経内科学)
• 齊藤　延人(東京大学医学部附属病院)
• 北本　哲之(東北大学大学院　医学系研究科)
• 中村　好一(自治医科大学地域医療センター　公衆衛生学)
• 金谷　泰宏(国立保健医療科学院健康危機管理研究部)
• 黒岩　義之(財務省診療所)
• 原田　雅史(徳島大学　医歯薬学研究部)
• 佐藤　克也(長崎大学　医歯薬学総合研究科運動障害リハビリテーション学講座)
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター　神経内科)
• 太組　一朗(聖マリアンナ医科大学　脳神経外科)
• 佐々木秀直(北海道大学　大学院医学研究院)
• 青木　正志(東北大学　医学系研究科)
• 小野寺　理(新潟大学　脳研究所)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学脳神経病態学分野)
• 村井　弘之(国際医療福祉大学・医学部)
• 塚本　忠(国立精神・神経医療研究センター病院・脳神経内科)
• 田中　章景(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 道勇　学(愛知医科大学病院　神経内科)
• 望月　秀樹(大阪大学　神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科・脳神経内科学)
• 松下　拓也(九州大学病院　神経内科)
• 桑田　一夫(岐阜大学　大学院連合創薬医療情報研究科)
• 田村智英子(FMC東京クリニック　医療療情報・遺伝カウンセリング部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 45,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 【所属機関変更】 氏名：太組 一朗（研究分担者10） 日本医科大学武蔵小杉病院脳神経外科（平成29年4月1日～9月30日） ⇒ 聖マリアンナ医科大学・脳神経外科（平成29年10月1日～）

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、プリオン病のサーベイランス、プリオン蛋白遺伝子解析・髄液検査・画像診断の提供、感染予防に関する調査と研究をより効率良くかつ安定して遂行するために、1999年からのサーベイランス体制を引き継いで、2010年度から指定研究として行われている。インシデント可能性事例の発症時には、インシデント事例であるか調査検討し、さらにリスク保有可能性者のフォローアップを行い、二次感染事例の有無を合わせて検討する。得られた最新情報は、直ちにプリオン病のサーベイランスと感染対策に関する全国担当者会議およびホームページを通じて周知し、適切な診断法、治療・介護法、感染予防対策の普及に貢献する。
国際的にも、論文による学術情報の発信のみならず、平成29年度は、エジンバラで開催されたPRION2017やメルボルンでのAPPS2017に協力・参加を推進し、アジア大洋州プリオン研究会(APSPR)の後援など広く情報発信と研究協力を行う。更に、研究代表者が中心となりプリオン病治療薬開発のためのコンソーシアムJACOPに協力し、全国規模での自然歴調査体制へ患者登録と施設登録を推進し、サーベイランス調査との一体化を平成29年度から開始すべく、平成28年度の1年間をかけて準備する。

研究方法

日本全国を10ブロックに分け、各ブロックに地区サーベイランス委員を配置し迅速な調査を行うと共に、遺伝子検査、髄液検査、画像検査、病理検査、脳神経外科、遺伝カウンセリングを担当する専門委員を加えて年2回の定期委員会と必要に応じて臨時の委員会を開催している。
遺伝子検査に関しては、東北大学でプリオン蛋白遺伝子検索と病理検索が行われ、MRIの画像読影解析は徳島大学で、髄液検査は、長崎大学で髄液中14-3-3蛋白・タウ蛋白の測定、real time Quaking-Induced Conversion (RT-QUIC)法による髄液中の異常プリオン蛋白の検出法が行われており、東京都健康長寿医療センターでは病理検索などの診断支援を積極的に提供し、感度・特異度の解析を行う。感染予防に関しては、カウンセリング専門家を含むインシデント委員会を組織し、各インシデントの評価を行い、新たな事例に対する対策とリスク保有可能性者のフォローを行う。プリオンの種類による感染力の違いについても検討し減菌法の開発をめざす。

結果と考察

1999年4月より2018年2月までに6458件を調査し、3278人(男1428人、女1850人)をプリオン病と認定し、最新の疫学像が明らかにされた。この中には硬膜移植後クロイツフェルト・ヤコブ病(dCJD)91例が含まれる。変異型CJD(vCJD)は2004年度の1例のみでその後は発生していない。髄液中バイオマーカーの検出感度は、14-3-3蛋白(ELISA、WB)と総タウ蛋白の感度は78.7 %、70.7%、75.4 %、RT-QUIC法の感度は孤発性CJD(sCJD)で70.1%であった。医療を介する感染の予防については、新たなインシデント事案の発生はなかった。プリオン病に適した滅菌の必要性のさらなる周知徹底が求められる。V2プリオンの消毒・滅菌法の研究も着実に進められている。各ブロック別のプリオン病サーベイランスの状況や、研究の成果等はプリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班との合同班会議終了後に速やかに開催されたプリオン病のサーベイランスと感染対策に関する全国担当者会議にて報告され、その周知徹底を計った。

結論

2018年2月末の時点で91例のdCJDを含む3278例がプリオン病と認定され最新の疫学像が明らかにされた。vCJDは2004年度の1例のみでその後は発生していない。サーベイランスとの統合により自然歴調査登録例は顕著に増加し、調査の悉皆性と診断精度の向上への貢献も期待される。髄液中バイオマーカーの検出感度は、14-3-3蛋白がELISA法で78.7%、ウエスタンブロット法で70.7%、総タウ蛋白が75.4%、RT-QUICがsCJDで70.1%と高感度であった。医療を介する感染の予防については、新たなインシデントの発生はなく、これまでのインシデント事例の総計は17件となったが、二次感染発症はいない。国際学会PRION2017（エジンバラ）・APPS2017（メルボルン）において、当研究班班員による多数の研究結果が報告された。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201711115B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H28-難治等（難）-指定-002
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学医薬保健研究域 医学系 脳老化・神経病態学・神経内科学)
• 齊藤　延人(東京大学医学部附属病院)
• 北本　哲之(東北大学　医学系研究科)
• 中村　好一(自治医科大学　地域医療学センター公衆衛生学部門)
• 金谷　泰宏(国立保健医療科学院　健康危機管理研究部)
• 黒岩　義之(財務省診療所)
• 原田　雅史(徳島大学　医歯薬学研究部)
• 佐藤　克也(長崎大学医歯薬学総合研究科運動障害リハビリテーション学講座)
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター　神経内科・バイオリソースセンター・高齢者ブレインバンク・神経病理研究)
• 太組　一朗(聖マリアンナ医科大学　脳神経外科)
• 佐々木秀直(北海道大学　大学院医学研究院)
• 青木　正志(東北大学　医学系研究科)
• 小野寺　理(新潟大学　脳研究所)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学脳神経病態学分野)
• 村井　弘之(国際医療福祉大学　医学部)
• 塚本　忠(国立精神・神経医療研究センター病院　脳神経内科)
• 田中　章景(横浜市立大学　大学院医学研究科)
• 道勇　学(愛知医科大学病院　神経内科)
• 望月　秀樹(大阪大学　神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科　脳神経内科学)
• 松下　拓也(九州大学病院　神経内科)
• 桑田　一夫(岐阜大学　大学院連合創薬医療情報研究科)
• 田村智英子(FMC東京クリニック　 医療情報・遺伝カウンセリング部)
• 犬塚　貴(岐阜大学大学院医学系研究科　神経内科・老年学分野)
• 古賀　雄一(大阪大学　大学院工学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 【所属機関変更】 氏名：太組 一朗（研究分担者10） 日本医科大学武蔵小杉病院脳神経外科（平成29年4月1日～9月30日） ⇒ 聖マリアンナ医科大学・脳神経外科（平成29年10月1日～）

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、プリオン病のサーベイランス、プリオン蛋白遺伝子解析・髄液検査・画像診断の提供、感染予防に関する調査と研究をより効率良くかつ安定して遂行するために、1999年からのサーベイランス体制を引き継ぎ、2010年度から指定研究として行われている。インシデント可能性事例の発症時には、インシデント事例であるか調査検討し、リスク保有可能性者のフォローアップを行い、二次感染事例の有無を併せて検討する。得られた最新情報は、直ちにプリオン病のサーベイランスと感染対策に関する全国担当者会議あるいはホームページを通じて周知し、適切な診断法、治療・介護法、感染予防対策の普及に貢献する。
国際的にも、論文による学術情報の発信のみならず、国際会議PRIONやアジア・大洋州・プリオン・シンポジウムAPPSの開催に協力し、アジア大洋州プリオン研究会(APSPR)の後援など広く情報発信と研究協力を行う。更に、研究代表者が中心となりプリオン病治療薬開発のためのコンソーシアム(JACOP)に協力し、全国規模での自然歴調査体制へ患者登録と施設登録を推進し、サーベイランス調査との一体化を準備し、その運用を開始する。

研究方法

日本全国を10ブロックに分け、各ブロックに地区サーベイランス委員を配置し迅速な調査を行うと共に、遺伝子検査、髄液検査、画像検査、病理検査、脳神経外科、遺伝カウンセリングを担当する専門委員を加えて年2回の定期委員会と必要に応じて臨時の委員会を開催している。東北大学でプリオン蛋白遺伝子検索と病理検索が行われ、MRI画像読影は徳島大学、髄液検査は、長崎大学で髄液中14-3-3蛋白・タウ蛋白の測定、real time Quaking-Induced Conversion (RT-QUIC)法による髄液中の異常プリオン蛋白の検出法が行われており、東京都健康長寿医療センターでは病理検索などの診断支援を積極的に提供している。感染予防に関してはインシデント委員会を組織し、各インシデントの評価を行い、新たな事例に対する対策とリスク保有可能性者のフォローを行う。減菌法については耐熱性プロテアーゼによるプリオン蛋白の分解に関して、界面活性剤の併用法についての研究を進め、プリオンの種類による感染力の違いについても検討する。

結果と考察

1999年4月より2018年2月までに6458件を調査し、3278人(男1428人、女1850人)をプリオン病と認定し、最新の疫学像が明らかにされた。この中には硬膜移植後クロイツフェルト・ヤコブ病(dCJD)91例が含まれる。変異型CJDは2004年度の1例のみでその後は発生していない。髄液中バイオマーカーの検出感度は、14-3-3蛋白(ELISA、WB)と総タウ蛋白の感度は78.7 %、70.7%、75.4 %、RT-QUIC法の感度は孤発性CJDで70.1%であった。医療を介する感染の予防については、平成28年度は新たなインシデント事案は2件発生し、平成29年度はなかった。プリオン病に適した滅菌の必要性のさらなる周知徹底が求められる。減菌法では、超高熱でも作用する金属要求性の低い好熱プロテアーゼの使用に関する界面活性剤の併用薬が決定された。各ブロック別のプリオン病サーベイランスの状況や、研究の成果等はプリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班・プリオン病及び遅発性ウイルス感染症の分子病態解明・治療法開発に関する研究班との合同班会議終了後に開催したプリオン病のサーベイランスと感染対策に関する全国担当者会議にて報告され、周知徹底を計った。 今後のサーベイランスの在り方について、治験にむけたJACOPの患者登録とサーベイランス調査の一体化の方針が平成28年度に委員会で承認され、準備された後、平成29年度より運用開始された。

結論

2018年2月末の時点で3278例(dCJD 91例を含む)がプリオン病と認定され最新の疫学像が明らかにされた。変異型CJDは2004年度の1例のみでその後は発生していない。サーベイランスとの統合により自然歴調査登録例は顕著に増加し、調査の悉皆性と診断精度の向上への貢献も期待される。髄液中バイオマーカーの検出感度が、14-3-3蛋白(ELISA法、ウエスタンブロット法)、総タウ蛋白、RT-QUICで計測され高感度であった。平成28年は新規インシデント可能性事案が2件あり、いずれもインシデント事例であった。平成29年度はインシデント事例はなかった。現在まで二次感染発症はない。国際学会PRION2016・APPS2016東京開催に協力し無事成功に導くことができ、東京宣言として全世界に向けてプリオン研究の意義を訴えた。PRION2017（エジンバラ）・APPS2017（メルボルン）にて当研究班班員による多数の研究結果が報告された。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-05-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201711115C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオンに関してアミロイドβ蛋白質は脳血管アミロイドに沈着・伝達しやすいことを報告した。致死性家族性不眠症で同定された新しいプリオンが、孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)でも存在すること、海綿状脳症を呈する異常プリオン蛋白質がタイプ1以外にもタイプ2も存在することを明らかにした。サーベイランスによる疫学データからプリオン蛋白遺伝子のコドン129の遺伝子多型とプリオン病発症のリスクについて明らかにした。2021年度に原著論文16編を発刊、学会発表68件を行った。
• 臨床的観点からの成果: 1999年4月～2022年2月に6312人を審査し4321人をプリオン病と認定して最新の疫学像を明らかにし、孤発性CJDの最初期の脳波の特徴について報告した。髄液の14-3-3蛋白質、タウ蛋白質、RT-QUIC検査を継続し、バイオマーカーとしての感度、特異度データを更新した。インシデント委員会は2017年度末までに17事例でリスク保有可能性者のフォローアップを行い、2021年度末までに 11 事例の 10 年間のフォローアップが終了した二次感染の発生はなかった。
• ガイドライン等の開発: プリオン病の髄液検査を継続し診断基準やガイドラインの更新に貢献が期待される。アミロイドβ蛋白質の個体間伝播を防ぐために、in vitroの系でアミロイドβ凝集体のseeding活性を不活化できるオートクレーブ処理の条件を明らかにした。
• その他行政的観点からの成果: プリオン病のサーベイランスと対策に関する全国担当者会議を開催し厚生労働省および研究班とサーベイランス委員会より全国のプリオン病担当専門医に周知、啓発が行われた。
• その他のインパクト: Asian Pacific Prion Symposium (APPS) 2021（Web開催）、World Congress of Neurology (WCN) 2021 (Rome、Web開催)などにてこれまでの成果として招待講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 12件
• 原著論文（英文等）: 114件 ; ・2019年度2件追加 ・2020年度20件追加 ・2021年度16件追加
• その他論文(和文): 48件 ; ・2020年度9件追加 ・2021年度29件追加
• その他論文(英文等): 40件 ; ・2020年度1件追加 ・2021年度39件追加
• 学会発表(国内学会): 107件 ; ・2020年度20件追加 ・2021年度59件追加
• 学会発表(国際学会等): 87件 ; ・2020年度4件追加 ・2021年度9件追加
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞ http://prion.umin.jp/survey/index.html

特許

• 特許の名称: α-シヌクレイン検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2016-231861 ; 発明者名: 西田 教行、佐藤 克也、新 竜一郎、布施 隆行、佐野 和憲 ; 権利者名: 国立大学法人長崎大学、学校法人福岡大学、 ; 出願年月日: 20161129 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 14-3-3蛋白γアイソフォーム特異的ELISA
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2011-244809 ; 発明者名: 佐藤克也、調漸、宮崎敏昭 ; 権利者名: 国立大学法人長崎大学 ; 出願年月日: 20111108 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗プリオン化合物のマレイン酸塩及びその製造方法、並びにその医薬組成物
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: US9,809,563 B2 ; 発明者名: 桑田一夫 ; 権利者名: 桑田一夫、 岐阜大学 ; 出願年月日: 20140210 ; 取得年月日: 20171107 ; 国内外の別: 国外

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ito Y, Sanjo N, Hizume M, Kobayashi A, et al.; Biochemical features of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with valine-to-isoleucine substitution at codon 180 on the prion protein gene.; Biochem Biophys Res Commun , 496 (4) , 1055-1061 (2018); doi: 10.1016/j.bbrc.2018.01.119
• 原著論文2: Ae R, Hamaguchi T, Nakamura Y, et al.; Update: Dura Mater Graft-Associated Creutzfeldt–Jakob Disease: Japan, 1975–2017. ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep , 67 (9) , 274-278 (2018); doi: 10.15585/mmwr.mm6709a3
• 原著論文3: Yamaguchi KI, Kuwata K.; Formation and properties of amyloid fibrils of prion protein.; Biophys Rev. , 10 (2) , 517-525 (2017); doi: 10.1007/s12551-017-0377-0
• 原著論文4: Kanatani Y, Tomita N, Sato Y, et al.; National Registry of Designated Intractable Diseases in Japan: Present Status and Future Prospects.; Neurol Med Chir (Tokyo) , 57 (1) , 1-7 (2017); doi: 10.2176/nmc.st.2016-0135.
• 原著論文5: Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al; Significant association of cadaveric dura mater grafting with subpial Abeta deposition and meningeal amyloid angiopathy.; Acta Neuropathol. , 132 (2) , 313-315 (2016); doi: 10.1007/s00401-016-1588-3.
• 原著論文6: Takeuchi A, Kobayashi A, Parchi P, et al.; Distinctive properties of plaque-type dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease in cell-protein misfolding cyclic amplification. ; Lab Invest. , 96 (5) , 581-587 (2016); doi: 10.1038/labinvest.2016.27.
• 原著論文7: Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.; Significant association of cadaveric dura mater grafting with subpial Aβ deposition and meningeal amyloid angiopathy.; Acta Neuropathol. , 132 (2) , 313-315 (2016); doi: 10.1007/s00401-016-1588-3.
• 原著論文8: Nakatani E, Kanatani Y, Kaneda H, et al.; Specific clinical signs and symptoms are predictive of clinical course in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.; Eur J Neurol. , 23 (9) , 1455-1462 (2016); doi: 10.1111/ene.13057
• 原著論文9: Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, et al.; Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts.; Sci Transl Med. , 8 (322) , 322ra9- (2016); doi: 10.1126/scitranslmed
• 原著論文10: Mori T, Atarashi R, Furukawa K, et al.; A direct assessment of human prion adhered to steel wire using real-time quaking-induced conversion.; Sci Rep. , 6 , 24993- (2016); doi: 10.1038/srep24993.
• 原著論文11: Hayashi Y, Iwasaki Y, Waza M, et al.; Clinicopathological findings of an MM2-cortical-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease patient with cortical blindness during a course of glaucoma and age-related macular degeneration.; Prion , 13 (1) , 124-131 (2019); doi: 10.1080/19336896.2019.1631680.
• 原著論文12: Hayashi Y, Iwasaki Y, Waza M,et al.; Clinicopathological findings of a long-term survivor of V180I genetic Creutzfeldt-Jakob disease.; Prion , 14 (1) , 109-117 (2020); doi: 10.1080/19336896.2020.1739603.
• 原著論文13: Nomura T, Iwata I, Naganuma R,et al.; A patient with spastic paralysis finally diagnosed as V180I genetic Creutzfeldt-Jakob disease 9 years after onset.; Prion , 14 (1) , 226-231 (2020)
• 原著論文14: Hamaguchi T, Sanjo N, Ae R,et al.; MM2-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: new diagnostic criteria for MM2-cortical type.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 91 (11) , 1158-1165 (2020)
• 原著論文15: Hamaguchi T, Sakai K, Kobayashi A,et al.; Characterization of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and history of neurosurgery to identify potentially iatrogenic cases.; Emerging Infectious Diseases , 26 , 1140-1146 (2020)
• 原著論文16: Matsubayashi T, Akaza M, Hayashi Y,et.al; Focal sharp waves are a specific early-stage marker of the MM2-cortical form of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.; Prion , 14 , 207-213 (2020)
• 原著論文17: Satoh K.; CSF biomarkers for prion diseases; Neurochem Int , 155 , 105306- (2022); doi:10.1016/j.neuint.2022.105306
• 原著論文18: Dong TT, Akagi A, Nonaka T,et al; Formalin RT-QuIC assay detects prion-seeding activity in formalin-fixed brain samples from sporadic Creutzfeldt-Jakob disease patients; Neurobiol Dis , 10 (3) , 305- (2021); doi:10.1016/j.nbd.2021.105504
• 原著論文19: Kosami K, Ae R, Hamaguchi T, et al; Methionine homozygosity for PRNP polymorphism at codon 129 and susceptibility to human prion diseases: a case-control study using a nationwide database in Japan.; J Neurol Neurosurg Psychiatr (2022); doi:10.1136/jnnp-2021-328720.

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-08
• 更新日: 2022-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201711115Z
• 報告年月日: 2019年04月04日

収入

• (1)補助金交付額: 57,000,000円
• (2)補助金確定額: 57,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	19,210,295円
		人件費・謝金	8,880,851円
		旅費	7,989,435円
		その他	8,921,000円
	間接経費		12,000,000円
合計			57,001,581円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2019-04-04
• 更新日: -