文献情報
文献番号
201711024A
報告書区分
総括
研究課題名
循環器難病に随伴する後天性フォンウィルブランド症候群の診断基準・重症度分類の確立
課題番号
H28-難治等（難）-一般-008
研究年度
平成29(2017)年度
研究代表者(所属機関)
堀内 久徳(東北大学 加齢医学研究所)
研究分担者(所属機関)
- 下川 宏明(東北大学 医学系研究科)
- 齋木 佳克(東北大学 医学系研究科)
- 下瀬川 徹(東北大学 医学系研究科)
- 山口 拓洋(東北大学 医学系研究科)
- 木村 剛(京都大学 医学研究科)
- 松浦 稔(京都大学 医学研究科)
- 安田 聡(国立循環器病研究センター)
- 小亀 浩市(国立循環器病研究センター)
- 中川 義久(天理よろづ相談所病院)
- 山中 一朗(天理よろづ相談所病院)
- 大花 正也(天理よろづ相談所病院)
- 土井 拓(天理よろづ相談所病院)
- 松本 雅則(奈良県立医科大学)
- 安藤 献児(小倉記念病院)
- 坂口 元一(小倉記念病院)
- 福本 義弘(久留米大学 医学部)
- 鳥村 拓司(久留米大学 医学部)
- 海北 幸一(熊本大学 医学部附属病院)
- 仲瀬 裕志(札幌医科大学 医学部・)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成28(2016)年度
研究終了予定年度
平成29(2017)年度
研究費
3,847,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
止血必須因子であるフォンウィルブランド因子（VWF）は巨大多量体として産生され、ずり応力依存的に切断される。高分子量領域の多量体が止血機能に重要であり、高分子多量体欠損は出血性疾患後天性フォンウィルブランド症候群 (AVWS)となる。高ずり応力が生じ得る大動脈弁狭窄症、肺動脈性肺高血圧症や慢性血栓塞栓性肺高血圧症、(閉塞性)肥大型心筋症、ファロー四徴症等の難病や、重症の拡張型心筋症（難病）等による重症心不全治療の最終治療手段である機械的補助循環でもAVWS合併の報告があり我々も確認している。しかし現状ではその実態は不明である。また、標準的診断法であるVWF多量体解析法がこれまで定量的に評価されることがほとんどなかったので、重症度分類もない。そこで、多施設共同前向き臨床研究にて、本AVeC研究として、レジストリーを構築し、評価を行うこととなった。
研究方法
参加7診療施設において、上記疾患を200-500例ずつ登録し、血液解析担当の3施設で標準化・定量化したVWF高分子多量体を評価し、疾患毎の血液学的AVWSの発症頻度、出血頻度、さらに、AVWS重症度毎の出血頻度を、横断的および縦断的解析によって明らかにする。
結果と考察
（結果）
1． VWF多量体解析の標準化・定量化： 標準的診断法であるVWF多量体解析を、解析担当の3施設で同様の結果が出るように、標準化を行った。本研究では、VWF高分子量多量体index (T. Tamura, H. Horiuchi, et al (2015) J Atherosclerosis Thombosis 22, 1115-1123）を用いてVWF高分子量多量体を定量評価することとした。このindexの有用性を、2017年、2018年の日本血栓止血学会学術標準化シンポジウムにて、2017年7月に開催された国際血栓止血学会学術標準化シンポジウムにて、報告した。
2． 症例登録状況：平成30年3月20日までに循環器疾患症例を中心に613例・2,431検体が登録された。内訳は、大動脈弁狭窄症387例、僧帽弁閉鎖不全68例、肺高血圧症38例、肥大型閉塞性心筋症10例、先天性心疾患25例、その他85例である。
3． 大動脈弁狭窄症症例の予備解析：重症大動脈弁狭窄症（AS）は時に消化管出血を合併することがあり、ハイド症候群と呼ばれる。AS登録が300例を超えたため、予備解析した。INDEXは、大動脈弁狭窄症の重症度と比較的良好に相関し（R=0.45）、2018年の日本循環器学会で発表した。
4． 植込型補助人工心臓LVAD症例の解析： AVeC研究に登録されていた症例とAVeC研究開始以前の東北大心臓血管外科の症例をあわせて解析し、論文発表した（坂爪他 (2018) Eur J Cardio-Thorac Surg, in press）。この論文ではLVAD症例では大動脈弁狭窄症と比べて極めて高度なAVWSが発症し、約30％に発生した消化管出血は、VWF高分子量多量体INDEX40％以下というより高度のAVWS合併例が頻発したことを報告した。
5． ホームページ（http://www2.idac.tohoku.ac.jp/avec/）を公開中。
6． 診療ガイドラインへの反映：日本血栓止血学会で、診療ガイドラインを作成することとなり、我が国におけるエビデンスとしてデータを供する計画である。さらに、種々の循環器難病研究班と連絡をとり、本研究データをそれぞれの疾患の診療ガイドラインに反映させていただきたいと考えている。
(考察）定量的診断法を構築でき、さらに順調に登録症例数も増加した。まだ登録が少ない症例もあるため、今後も本研究を継続し、研究の完成をめざす。
本定量法（INDEX）で解析した大動脈弁狭窄症例では、大動脈弁狭窄症の重症度とINDEXがよく逆相関した（2018年3月日本循環器学会学術集会報告）。さらにLVAD症例では、INDEX40％という、重症AVWS症例に出血性合併症が頻発していた（K. Sakatsume他Eur J Cardio-Thorac Surg, in press）。これらの結果は、本定量指標が臨床的に有用な指標となる可能性を示唆する。
カテーテル型補助人工心臓である ImpellaⓇが、我が国実臨床でも使用されるようになった。平成29年度にはImpellaⓇ治療例を対象疾患として加えた。早急にデータを出したい。
1． VWF多量体解析の標準化・定量化： 標準的診断法であるVWF多量体解析を、解析担当の3施設で同様の結果が出るように、標準化を行った。本研究では、VWF高分子量多量体index (T. Tamura, H. Horiuchi, et al (2015) J Atherosclerosis Thombosis 22, 1115-1123）を用いてVWF高分子量多量体を定量評価することとした。このindexの有用性を、2017年、2018年の日本血栓止血学会学術標準化シンポジウムにて、2017年7月に開催された国際血栓止血学会学術標準化シンポジウムにて、報告した。
2． 症例登録状況：平成30年3月20日までに循環器疾患症例を中心に613例・2,431検体が登録された。内訳は、大動脈弁狭窄症387例、僧帽弁閉鎖不全68例、肺高血圧症38例、肥大型閉塞性心筋症10例、先天性心疾患25例、その他85例である。
3． 大動脈弁狭窄症症例の予備解析：重症大動脈弁狭窄症（AS）は時に消化管出血を合併することがあり、ハイド症候群と呼ばれる。AS登録が300例を超えたため、予備解析した。INDEXは、大動脈弁狭窄症の重症度と比較的良好に相関し（R=0.45）、2018年の日本循環器学会で発表した。
4． 植込型補助人工心臓LVAD症例の解析： AVeC研究に登録されていた症例とAVeC研究開始以前の東北大心臓血管外科の症例をあわせて解析し、論文発表した（坂爪他 (2018) Eur J Cardio-Thorac Surg, in press）。この論文ではLVAD症例では大動脈弁狭窄症と比べて極めて高度なAVWSが発症し、約30％に発生した消化管出血は、VWF高分子量多量体INDEX40％以下というより高度のAVWS合併例が頻発したことを報告した。
5． ホームページ（http://www2.idac.tohoku.ac.jp/avec/）を公開中。
6． 診療ガイドラインへの反映：日本血栓止血学会で、診療ガイドラインを作成することとなり、我が国におけるエビデンスとしてデータを供する計画である。さらに、種々の循環器難病研究班と連絡をとり、本研究データをそれぞれの疾患の診療ガイドラインに反映させていただきたいと考えている。
(考察）定量的診断法を構築でき、さらに順調に登録症例数も増加した。まだ登録が少ない症例もあるため、今後も本研究を継続し、研究の完成をめざす。
本定量法（INDEX）で解析した大動脈弁狭窄症例では、大動脈弁狭窄症の重症度とINDEXがよく逆相関した（2018年3月日本循環器学会学術集会報告）。さらにLVAD症例では、INDEX40％という、重症AVWS症例に出血性合併症が頻発していた（K. Sakatsume他Eur J Cardio-Thorac Surg, in press）。これらの結果は、本定量指標が臨床的に有用な指標となる可能性を示唆する。
カテーテル型補助人工心臓である ImpellaⓇが、我が国実臨床でも使用されるようになった。平成29年度にはImpellaⓇ治療例を対象疾患として加えた。早急にデータを出したい。
結論
平成 28 、29年度と2年計画で、解析系である VWF 多量体解析の標準化・定量化を完了し、多くの症例が集積され概ね順調に研究は進行した。今後も、この循環器疾患、循環器難病に随伴する止血異常症であるAVWSの実態解明を目指し、邁進したい。
公開日・更新日
公開日
2018-06-12
更新日
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