小児期心筋症の心電図学的抽出基準、心臓超音波学的診断基準の作成と遺伝学的検査を反映した診療ガイドライン作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201711005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児期心筋症の心電図学的抽出基準、心臓超音波学的診断基準の作成と遺伝学的検査を反映した診療ガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H27-難治等（難）-一般-019
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉永 正夫(国立病院機構鹿児島医療センター 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 堀米　仁志(筑波大学医学医療系　小児内科学)
• 大野　聖子(国立循環器病研究センター　分子生物学部)
• 住友　直方(埼玉医科大学国際医療センター)
• 市田　蕗子(富山大学大学院　医学薬学研究部)
• 長嶋　正實(愛知県済生会リハビリテーション病院)
• 緒方　裕光(女子栄養大学　疫学・生物統計学研究室)
• 堀江　稔(滋賀医科大学　呼吸循環器内科)
• 蒔田　直昌(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 牛ノ濱　大也(大濠こどもクリニック)
• 田内　宣生(愛知県済生会リハビリテーション病院)
• 佐藤　誠一(沖縄県立南部医療センター・こども医療センター)
• 高橋　秀人(国立保健医療科学院)
• 岩本　眞理(済生会横浜市東部病院こどもセンター)
• 太田　邦雄(金沢大学医薬保健研究域医学系)
• 立野　滋(千葉県循環器センター　小児科)
• 小垣　滋豊(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 野村　裕一(鹿児島市立病院　小児科)
• 畑　忠善(藤田保健衛生大学大学院　保健学研究科)
• 泉田　直己(医療法人社団永泉会　曙町クリニック)
• 廣野　恵一(富山大学大学院　医学薬学研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究費: 6,707,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

健常児48,401名の心電図データ、628名の心臓超音波データと、心筋症患児 376名{肥大型心筋症 (HCM) 135名、拡張型心筋症 (DCM) 91名、左室心筋緻密化障害 (LVNC) 106名}のデータから、現在まで存在しなかった小児期心筋症の抽出基準/診断基準を作成し、遺伝学的検査を含めた患児情報から診療ガイドラインを作成する。拘束型心筋症、催不整脈性右室心筋症患児データも収集し、暫定案を作成する。

研究方法

1. QRS波高基準による肥大型心筋症の早期診断に関する検討；[1-1] 健常児48,401名の心電図を用いて、小1・中1・高1の男女別に心電図波高によるHCM抽出基準値を作成した。[1-2] 小学4年以降に診断されたHCM患児12例の小学1年の心電図を用い、上記抽出基準で診断可能か検討した。2. 心電図所見、心エコー所見の出現時期に関する肥大型心筋症2症例の検討；16歳時、15歳時に心筋バイオプシで確認された肥大型心筋症患児の心電図所見、心臓超音波所見を後方視的に検討した。3. 小児期拡張型心筋症の心エコー指標の推移と予後；本研究班に所属する16施設から小児期DCM症例のデータを収集し、解析した。調査項目は、診断時年齢、診断の契機、臨床的特徴、遺伝的背景、心エコー所見、臨床経過、治療内容と予後等であった。死亡、心移植、院外心停止例を予後不良例とした。4. 心筋緻密化障害に関する研究；小児期LVNC症例のデータを収集し、解析した。調査項目は前述した。5. 小児の拘束型心筋症の疫学調査に関する研究；小児期拘束型症例のデータを収集し、解析した。調査項目は前述した。6. 小児の不整脈原性右室心筋症の疫学調査に関する研究；小児期不整脈原性右室心筋症例のデータを収集し、解析した。調査項目は前述した。7. LMNA心筋症における遺伝子変異に基づくリスク分類；45家系77人のLMNA変異キャリアを対象とした。対象者の遺伝子解析時の年齢は45±17歳で、平均49カ月間の経過観察を行った。8. 家族性心臓伝導障害の新規遺伝子に関する研究；原因遺伝子不明の日本人洞不全症候群・房室ブロック31家系に対して心疾患関連457遺伝子のターゲットエクソン解析をおこない、ヨーロッパの孤発性房室ブロック15家系に対してトリオ全エクソン解析を行った。

結果と考察

1. 12例中、(RV3+SV3)基準により4例、Cornell基準(RaVL+SV3)により3例診断可能であった。V3基準を満たした4例は突然死例、院外心停止例、中学1時心室壁厚が既に19mmあった例、および母親がHCMの例であった。2. 16歳時、15歳時診断された男児2例は小学1年時既に心電図上異常所見があったが、心臓超音波検査は2例とも正常であった。3. 91例(M/F=51/38, 不明2例）収集した。乳児期に発症のピーク（32例）があった。乳児期診断例の多くはその後左室機能が改善/正常化した。予後不良例が24例あった。4. 105例(M/F=67/38)収集した。心検抽出例は43％であった。予後不良例は6%であった。心電図上、fragmented QRS, J波が重要と考えられた。5. 25例(M/F=14/11)収集した。40％が心検で抽出され、予後不良例が52%を占めた。遺伝学的検査も重要と考えられた。6. 14例(M/F=7/7)収集した。65％が心検で抽出され、予後不良例が14%を占めた。遺伝学的検査も必要と考えられた。7. 不整脈原性右室心筋症は稀な疾患であるが、予後は不良であり、早期発見、治療が重要である。8. truncating mutationキャリアの方がmissense mutationキャリアより発症年齢が若く、低心機能であり、遺伝学的解析予後予測に有用であった。9. Cx45遺伝子GJC1は、顔面頭蓋骨・歯・手指形骨成異常を伴う進行性心房伝導障害という、新規の遺伝性不整脈の原因遺伝子である。

結論

健常児48,401名の心電図データ、628名の心臓超音波データ、心筋症患児 376名の心電図・心臓超音波所見、および遺伝学的検査を併用することにより、感度・特異度を考慮した抽出/診断基準作成と予後予測が可能と考えられた。このことは小児期心筋症の早期診断、早期介入が行え、次世代を担う子どもの健全育成と心身障害発生予防に大きく貢献する。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-05
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201711005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児期心筋症の心電図学的抽出基準、心臓超音波学的診断基準の作成と遺伝学的検査を反映した診療ガイドライン作成に関する研究
• 課題番号: H27-難治等（難）-一般-019
• 研究年度: 平成29(2017)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉永 正夫(国立病院機構鹿児島医療センター 小児科)

研究分担者(所属機関)

• 堀米　仁志(筑波大学医学医療系　小児内科学)
• 大野　聖子(国立循環器病研究センター　分子生物学部)
• 住友　直方(埼玉医科大学国際医療センター)
• 市田　蕗子(富山大学大学院　医学薬学研究部)
• 長嶋　正實(愛知県済生会リハビリテーション病院)
• 緒方　裕光(女子栄養大学　疫学・生物統計学研究室)
• 堀江　稔(滋賀医科大学　呼吸循環器内科)
• 蒔田　直昌(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 牛ノ濱　大也(大濠こどもクリニック)
• 田内　宣生(愛知県済生会リハビリテーション病院)
• 佐藤　誠一(沖縄県立南部医療センター・こども医療センター)
• 高橋　秀人(国立保健医療科学院)
• 岩本　眞理(済生会横浜市東部病院こどもセンター)
• 太田　邦雄(金沢大学医薬保健研究域医学系)
• 立野　滋(千葉県循環器センター　小児科)
• 小垣　滋豊(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 野村　裕一(鹿児島市立病院　小児科)
• 畑　忠善(藤田保健衛生大学大学院　保健学研究科)
• 泉田　直己(医療法人社団永泉会　曙町クリニック)
• 廣野　恵一(富山大学大学院　医学薬学研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成29(2017)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

健常児48,401名の心電図データ、628名の心臓超音波データと、心筋症患児 376名{肥大型心筋症 (HCM) 135名、拡張型心筋症 (DCM) 91名、左室心筋緻密化障害 (LVNC) 106名}のデータから、現在まで存在しなかった小児期心筋症の抽出基準/診断基準を作成し、遺伝学的検査を含めた患児情報から診療ガイドラインを作成する。拘束型心筋症、催不整脈性右室心筋症患児データも収集し、暫定案を作成する。

研究方法

1. 小児期心筋症の全体像に関する研究；小児期心筋症(HCM, DCM, LVNC, RCM, ARVC)について下記情報を収集した；心筋症名、性、生年月、初診年月、最終年月、基礎疾患、合併症、発見の契機、家族歴、身体所見、症状、薬物療法（薬剤名および使用量）、非薬物療法、遺伝学的検査、安静時心電図所見、心エコー検査所見、および予後。2. 小児期肥大型心筋症の特徴と予後に関する研究；本研究班で収集したHCM患児について上記情報を収集し、解析した。3. QRS加算波高基準による肥大型心筋症の抽出基準に関する検討；[1] 小1、中1、高1の健常児48,401名の心電図から、HCM患児抽出のためのQRS加算波形抽出基準値を算出した。[2] 本研究で収集したHCM症例の小1、中1、高1の各々34枚、68枚、64名、計166枚の心電図を用い、上記抽出基準の感度、特異度を検討した。4. 小児期の心臓超音波所見の基準値作成に関する研究；小1、中1、高1の健常児計628名から心臓超音波データを収集し、基準値を作成した。5. わが国における小児期拡張型心筋症の臨床的特徴および治療・予後の現況；小児期DCM患児について前記情報を収集し、解析した。6. 心筋緻密化障害に関する研究；小児期LVNC患児について前記情報を収集し、解析した。7. 小児の突然死の原因、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症の疫学調査に関する研究；日本スポーツ振興センター登録例での小児期HCM院外心停止例、本研究でのARVC、RCM患児について前記情報を収集し解析した。8. 小児期心筋症患者の遺伝的背景の解明；20歳未満の特発性心筋症患児26名について次世代シークエンサー(NGS)にて遺伝学的解析を行った。9. 家族性心臓伝導障害の原因遺伝子に関する研究；NGSを用いて家族性洞不全症候群(SSS)、進行性心臓伝導障害(PCCD)、歯骨形成異常と房室結節・心房に限局した伝導障害を特徴とする新規CCDで網羅的遺伝子解析を行い、新規疾患遺伝子を探索した。

結果と考察

1. 心検での抽出頻度はHCM 46%、DCM 10%、LVNC 42%、RCM 40%、ARVC 64%であった。DCMを除く心筋症では心検時の抽出/診断基準作成と早期診断/早期介入の必要がある。2. 135例収集した。特発性HCMの57%は心検で抽出されていた。心検抽出は予後をよくする傾向にあったが有意ではなかった。予後改善には早期診断、早期介入が重要である。3. 心電図によるHCM患児抽出基準としてCornell基準(RaVL+SV3)とV3基準 (RV3+SV3)が感度59%と48%、特異度99.8%と重要と考えられた。4. 小児期駆出率の抽出基準は、成人領域の40～50%ではなく、60%が妥当と考えられた。心筋厚は小1、中1、高1で各々9 mm、11 mm、12mm程度が妥当と考えられた。5. 91例収集した。乳児期に発症のピークがあり、乳児期診断例の多くはその後左室機能が改善/正常化した。予後不良例が24例あった。6. 105例収集した。心検抽出例は43％であった。予後不良例は6%であった。心電図上、fragmented QRS, J波が重要と考えられた。7. 非医療従事者によるAED使用以降、学校管理下の心停止が救命されるようになってきた。ARVC, RCMの予後は不良であり、早期発見、治療が重要である。8. HCM及びDCMの遺伝子変異同定率は各々73%、75%と高く、家族の早期診断や臨床像の解明に役立つと考えられる。9. 家族性SSSの遺伝子解析・メタ解析から、臨床病態の特徴は原因遺伝子によって異なることが明らかになった。PCCD・歯骨形成異常を伴う心房性CCDにそれぞれTTN, GJC1という新規疾患遺伝子が明らかになった。

結論

健常児48,401名の心電図データ、628名の心臓超音波データ、心筋症患児 376名の心電図・心臓超音波所見、および遺伝学的検査を併用することにより、感度・特異度を考慮した抽出/診断基準作成と予後予測が可能と考えられた。このことは小児期心筋症の早期診断、早期介入が行え、次世代を担う子どもの健全育成と心身障害発生予防に大きく貢献する。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-05
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201711005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 以前より収集を続けていた小1、中1、高1の計48,401名の健常児心電図から小児期心電図の基準値を作成できた。また本研究により小1、中1、高1の計628名の健常児心臓超音波所見と376名 (肥大型心筋症135名、拡張型心筋症91名、心筋緻密化障害106名、拘束型心筋症 25名、不整脈原性右室心筋症14名、分類不能例5名) の小児期心筋症患児データを収集した。健常児の心電図・超音波所見と患児データにより本研究の『小児期心筋症の心電図学的・心臓超音波学的抽出基準作成』に大きく寄与すると考えられた。
• 臨床的観点からの成果: 心電図にはFilter-On (多くは心検時)とFilter-Off (病院記録時)がある。前述の48,401名のFilter-Onでの正常値作成は終了し、現在も健常児計14,400名のFilter-Offの心電図での正常値を作成中である。これらの健常児心電図所見と健常児心臓超音波所見は本研究の『小児期心筋症の心電図学的・心臓超音波学的抽出基準作成』に大きく寄与するだけでなく、種々の小児期心疾患の抽出基準、診断基準作成にも寄与すると考えられる。
• ガイドライン等の開発: 現在の小児期心筋症の診断は成人の基準に準拠している。小児基準として健常小児の心臓超音波所見の SD-score >2 (平均値 + 2 x 標準偏差) が提唱されたが10万人あたり2,500人が抽出される。小児期肥大型心筋症の頻度は10万人あたり2.9人と推測されている。小児期心筋症各疾患の頻度を考慮した適切な心電図学的抽出基準、心臓超音波学的診断基準を作成する。収集した376名の心筋症患児のデータから予後不良因子を確定し、ガイドライン作成を行う。
• その他行政的観点からの成果: 院外心停止に占める小児期心筋症の頻度は高く、日本の学童院外心停止58例のうち心筋症が16例(28%)を占める(Circ J, 2014)。2015年の6～17歳の心原性・原因不明の院外心停止例262例のうち予後不良例（中等度・高度脳機能障害、昏睡、脳死/死亡）が206例になる（消防庁データ）。心筋症が28％占めると仮定すると、毎年小児期心筋症73例の院外心停止がおき、58例が予後不良になっている。学校心臓検診により早期診断と介入が行えれば、予防可能と考えられる。
• その他のインパクト: 多数例の健常児と心筋症患児の心電図・心臓超音波データに基づいた小児期心筋症の診断基準、遺伝学的検査を反映した診療ガイドラインの作成は世界で初めてである。本研究の成果を周知徹底することにより、次世代を担う子どもの健全育成と心身障害発生予防に貢献していきたい。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 5件
• その他論文(和文): 108件
• その他論文(英文等): 103件
• 学会発表(国内学会): 132件
• 学会発表(国際学会等): 53件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; 発表5件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshinaga M, Iwamoto M, Horigome H,et al.; Standard values and characteristics of electrocardiographic findings in children and adolescents. ; Circ J. , 82 (3) , 831-839 (2018)
• 原著論文2: Seki S, Yamashita E,(他6名),Yoshinaga M. ; Prediagnostic electrocardiographic and echocardiographic findings of biopsy-proven hypertrophic cardiomyopathy.; J Arrhythm. , 34 (6) , 643-646 (2018)
• 原著論文3: Yoshinaga M, Ishikawa S, Otsubo Y, et al. ; Sudden out-of-hospital cardiac arrest in pediatric patients in Kyushu area in Japan.; Pediatr Int.(accepted) , 63 (12) , 1441-1450 (2021)
• 原著論文4: Imamura T, Sumitomo N,(他13名),Yoshinaga M. ; Impact of the T-wave characteristics on distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from healthy children. ; Int J Cardiol. , 323 , 168-174 (2021)
• 原著論文5: Yoshinaga M, Horigome H, Ayusawa M, et al. ; Electrocardiographic Diagnosis of Hypertrophic Cardiomyopathy in the Pre- and Post-Diagnostic Phases in Children and Adolescents. ; Circ J. , 86 (1) , 118-127 (2021)

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-07
• 更新日: 2022-06-09

収支報告書

• 文献番号: 201711005Z
• 報告年月日: 2019年02月08日

収入

• (1)補助金交付額: 7,377,000円
• (2)補助金確定額: 7,377,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	3,142,723円
		人件費・謝金	1,286,470円
		旅費	1,706,757円
		その他	571,050円
	間接経費		670,000円
	合計		7,377,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2019-02-14
• 更新日: -