副腎ホルモン産生異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201610102A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H28-難治等(難)-一般-020
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳瀬 敏彦(福岡大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 西川　哲男(独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院　内分泌糖尿病センター)
• 笹野　公伸(東北大学　大学院医学系研究科)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部)
• 田島　敏広(自治医科大学　とちぎ子ども医療センター)
• 勝又　規行(国立研究開発法人国立成育医療研究センター　研究所分子内分泌研究部)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　小児科学講座)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部医療学系臨床医学部門)
• 宗　友厚(川崎医科大学)
• 柴田　洋孝(大分大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学　大学院医学系研究科)
• 武田　仁勇(金沢大学附属病院　先端医療開発センター)
• 曽根　正勝(京都大学　大学院医学研究科)
• 佐藤　文俊(東北大学　医学系研究科)
• 上芝　元(東邦大学　医学部)
• 方波見　卓行(聖マリアンナ大学　横浜市西部病院)
• 大月　道夫(大阪大学　大学院医学系研究科　)
• 三宅　吉博(愛媛大学　大学院医学系研究科　)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成28(2016)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 10,385,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎ホルモン産生異常症の実態把握に努め、科学的根拠に基づき、診断・診療指針を作成し、適切な診断・治療法を国民に提示することを目的とする。

研究方法

1.副腎不全症診療指針の英語版の作成：日本内分泌学会の診療ガイドライン作成委員会で原案を作成、その後、本班で、査読、改訂を行った。2.副腎性サブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断基準の作成:平成26-27年度に多施設共同研究により作成した副腎腫瘍530例のデータベースを解析しエビデンスを構築した。その後、関連論文等のエビデンスも参照し、診断基準案並びに取り扱いめやすの原案を作成した。その後、副腎班会議でその妥当性を議論、検証した。3.偽性低アルドステロン症の診断基準を含む診療指針、重度分類の改訂:関連学会（日本小児内分泌学会、日本腎臓学会）と協議しながら、作業を進め、最終的に本班の班会議で改訂案の妥当性を議論、検証した。4.原発性アルドステロン症診療におけるコンセンサスステートメントの作成：日本内分泌学会の臨床重要課題でもあり、学会主導で作成後、メール会議等を経て本班班会議で検証した。

結果と考察

(1)副腎不全症(アジソン病、先天性副腎低形成症、ACTH不応症、先天性副腎酵素欠損症:何れも指定難病)の英語版診療指針の作成：本班と日本内分泌学会が連携して出版した「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準と治療指針作成」(日本内分泌学会雑誌 91(suppl)1-78, 2015)の英語版に相当する英文論文を出版した(Endocrien J 63:765-784,2016)。これにより今後、我が国の副腎不全症並びに副腎クリーゼの診療指針が国際的にも認知されると同時に、その妥当性に関してグローバルな議論が可能となった。(2)サブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断基準と取り扱いめやすの作成：長年、議論が続いている日本内分泌学会の臨床重要課題(委員長：柳瀬敏彦)でもある。多施設共同の臨床研究から現行基準の1mgDSTの血中コルチゾール値3μg/dl未満の条件で非機能性副腎と判断される症例群の中で1mg DSTの血中コルチゾール値1.8μg/dl以上の症例は何らかの合併症リスクを高率に内包することが示唆され、1.8μg/dl以上を非健常と判断するカットオフ値として採用した。多くの海外ガイドライン(GL)がこの基準をスクリーニング基準として採用しており、国際的整合性にも配慮した。一方で、改訂に伴う混乱を避ける意味で、現行の1mg DSTの血中コルチゾール値 3.0μg/dl以上の診断基準はそのまま残した。また、診断基準として、多くの海外の診療GLが、自律性の強さの観点から、1mg DST時の血中F値5μg/dlを単独でSCSの診断基準として採用している点も考慮し、1mgDST 後の血中 F値5μg/dl単独でSCSの診断可能とした。このことは、今回の多施設共同研究においても、1mg DST後の血中F値5μg/dl以上の条件では、ほほ全例で陽性項目の何れかを全て満たすことからも裏付けられた。今回のSCS診断基準は、国際的整合性にも配慮して作成したことから、診療、研究面での混乱の解消と同時に、今後の活用が期待される。SCSの副腎腫瘍の取り扱い目安では、副腎腫瘍取り扱い規約2015で提言を取り入れた。すなわち、副腎腫瘍か副腎癌である可能性に配慮した手術選択の重要性に関して、腫瘍径に関しては副腎腫瘍取り扱い規約2015に準じ、腫瘍径3cm以上で画像所見上、副腎癌の可能性を否定できない場合には手術を考慮するとした。これらの内容は本班並びに日本内分泌学会で承認された。(3)偽性低アルドステロン症の診断基準を含む診療指針、重症度分類の改訂：平成28年6月に厚労省より新たな指定難病の追加候補疾患として要請があり、資料を提出した。資料の提出に際し、診断基準、診療指針上、III型(後天性)が欠けていたことから、新たに追加作成した。また重症度分類も若干修正した。これらの改訂版は、日本内分泌学会、日本腎臓学会、厚労省副腎班の承認を得た。(4)原発性アルドステロン症(PA)診療におけるコンセンサスステートメントの作成：日本内分泌学会の臨床重要課題（委員長：成瀬光栄）として学会主導でまとまり、本班でも協議の末、承認した。今後、一般診療における活用が期待される。なお、このスステートメントを反映したPA診断基準案の作成に関して検討を継続している。

結論

副腎ホルモン産生異常に関する調査研究を様々な観点から行い、診断基準や診療指針に関する多くの成果が得られた。これらは本領域の病態の理解、新たな診断法や治療法の開発に有用と考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-07
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610102C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 副腎性サブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断基準作成のためのエビデンス創出を目的として多施設共同研究により530例の副腎偶発腫瘍を解析し、1mg DST後の血中コルチゾール値5μg/dl以上の条件では無条件でSCSの診断可能なこと、現行基準の1mgDST の血中コルチゾール値1.8-3μg/dlの症例群は必ずしも非機能性症例とは言えず、何らかの合併症リスクを高率に内包することが示唆された。先天性副腎低形成症の新しい成因として、慶応大学長谷川らのグループが、MIRAGE症候群を発見した。
• 臨床的観点からの成果: 本班と日本内分泌学会が連携して出版した「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症（アジソン病、先天性副腎低形成症、ACTH不応症、先天性副腎酵素欠損症:何れも指定難病)の診断基準と治療指針作成」(日本内分泌学会雑誌 91(suppl)1-78, 2015)の英語版に相当する英文論文を出版した(Endocrien J 63:765-784, 2016)。これにより今後、我が国の副腎不全症並びに副腎クリーゼの診療指針が国際的にも認知されると同時に、その妥当性に関してグローバルな議論が可能となった。
• ガイドライン等の開発: サブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断基準と取り扱いめやすをワーキンググループにおける多施設共同研究と4年間の議論を経て作成し、2016年11月25日（金）に横浜で開催した本班班会議で議論し、承認された。その時の議論も参考に修正後、日本内分泌学会に提出、パブリックコメントの募集、理事会審議を経て、最終的に学会承認された。また、偽性低アルドステロン症の診断基準を含む診療指針、重症度分類の改訂を行い、原発性アルドステロン症診療におけるコンセンサスステートメントを学会とともに作成、承認した。
• その他行政的観点からの成果: 長年、現行診断基準の是非を巡る議論が続いていたサブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断基準を確立したことで、診療上の混乱の解消が期待される。偽性低アルドステロン症の診断基準、重症度分類、診療指針を確定したことで。新たな指定難病候補としての申請が随時、可能となる。原発性アルドステロン症診療におけるコンセンサスステートメントの作成により、本疾患の診療の標準化が期待される。
• その他のインパクト: 平成24-27年に引き続き、平成28年11月24日（木）にTPK東京駅前カンファレンスセンターにて本班主催の第5回市民公開講座「副腎疾患Q and A」(参加費無料)を開催した。当日、5名の方が参加された。当班の田邉からの基調講演に続いて個別質問を受け、活発な質疑応答がなされた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 119件
• その他論文(和文): 78件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yanase T, Tajima T, Katabami T. et al.; Diagnosis and treatment of adrenal insufficiency including adrenal crisis: a Japan Endocrine Society clinical practice guideline.; Endocr J , 63 , 765-784 (2016)
• 原著論文2: Abe T,Naruse M,Young WF Jr. et al.; A Novel CYP11B2-Specific Imaging Agent for Detection of Unilateral Subtypes of Primary Aldosteronism.; J Clin Endocrinol Metab. , 101 (3) , 1008-1015 (2016)
• 原著論文3: Umakoshi H,Naruse M,Wada N. et al.; Adrenal Venous Sampling in Patiens With Positive Screening but Negative Confirmatory Testing for Primary Aldosteroism; Hypertension , 67 (5) , 1014-1019 (2016)
• 原著論文4: Nishimoto K,Koga M,Seki T. et al.; Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to pathogenesis of primary aldosteronism; Molecular Endocrinology , 441 , 124-133 (2017)
• 原著論文5: Nishikawa T, Omura M, Kawaguchi M. et al.; Calibration and evaluation of routine methods by serum certified reference material for aldosterone measurement in blood; Endocr J , 63 (12) , 1065-1080 (2016)
• 原著論文6: Morimoto R, Satani N, Iwakura Y. et al.; A case of bilateral aldosterone-producing adenomas differentiated by segmental adrenal venous sampling for bilateral adrenal sparing surgery.; J Hum Hypertens , 30 (6) , 379-385 (2016)
• 原著論文7: Nakamura Y, Kitada M, Satoh F. et al.; Intratumoral heterogeneity of steroidogenesis in aldosterone-producing adenoma revealed by intensive double- and triple-immunostaining for CYP11B2/B1 and CYP17.; Mol Cell Endocrinol , 15 (422) , 57-63 (2016)
• 原著論文8: Kitamoto T, Suematsu S, Yamazaki Y. et al.; Clinical and Steroidogenic characteristics of Aldosterone-producing Adenomas with ATPase or CACNA1D gene mutations.; J Clin Endocrinol Metab , 101 (2) , 494-503 (2016)
• 原著論文9: Tamura A, Nishimoto K, Seki T. et al.; Somatic KCNJ5 mutation occurring early in adrenal development may cause a novel form of juvenile primary aldosteronism.; Mol Cell Endocrinol. , 441 , 134-139 (2017)
• 原著論文10: Koyama Y, Homma K, Fukami M, et al.; Classic and non-classic 21-hydroxylase deficiency can be discriminated from P450 oxidoreductase deficiency in Japanese infants by urinary steroid metabolites.; Clin Pediatr Endocrinol , 25 , 37-44 (2016)
• 原著論文11: Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.; SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7.; Nat Genet , 48 , 792-797 (2016)
• 原著論文12: Ishii T, Fukuzawa R, Sato T, et al.; Gonadal macrophage infiltration in congenital lipoid adrenal hyperplasia.; Eur J Endocrinol , 175 , 127-132 (2016)
• 原著論文13: Mitani M, Furuichi M, Narumi S, et al.; A patient with pseudohypoaldosteronism type II complicated by congenital hypopituitarism carrying a KLHL3 mutation.; Clin Pediat Endocrinol , 25 , 127-134 (2016)
• 原著論文14: Yuki Kawashima Sonoyama,Toshihiro Tajima,Masanobu Fujimoto,et al.; A novel frameshift mutation in NR3C2 leads to decreased expression of mineralocorticoid receptor:a family with renal pseudohypoaldosteronism type 1; Endocrine Journal , 64 (1) , 83-90 (2017)
• 原著論文15: Maki Igarashi, Kei Takasawa, Akiko Hakoda,et al.; Identical NR5A1 Missense Mutations Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues; Hum Mulat , 38 (1) , 39-42 (2017)
• 原著論文16: Toshiki Tsunogai,Ichiro Miyata,Saori Kotake,et al.; A novel NR3C2 mutation in a Japanese patient with the rental form of pseudohypoaldosteronism type 1; Clin Pediatr Endocrinol. , 25 (3) , 111-114 (2016)
• 原著論文17: Yasuyo Nakajima,Takashi Okamura,Kazuhiko Horiguchi,et al.; GNS mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas; Endocrine Journal , 63 (2) , 199-204 (2016)
• 原著論文18: Takashi Okamura, Yasuyo Nakajima, Akiko Katano-Toki,et al.; Characteristics of Japanese aldosterone-producing adenomas with KCNJ5 mutations; Endocrine Journal , 64 (1) , 39-47 (2016)
• 原著論文19: Michio Otsuki, Tetsuhiro Kitamura, Daisuke Tamada,et al.; Incompatibility between fasting and postprandial plasma glucose in patients with Cushing’s syndrome; Endocrine Journal , 63 (11) , 1017-1023 (2016)
• 原著論文20: 柳瀬敏彦; 副腎領域の進歩; 日本内科学会雑誌 , 105 (9) , 1768-1774 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-20
• 更新日: 2021-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201610102Z
• 報告年月日: 2018年03月01日

収入

• (1)補助金交付額: 13,500,000円
• (2)補助金確定額: 13,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,672,228円
		人件費・謝金	202,000円
		旅費	595,120円
		その他	942,347円
	間接経費		3,115,000円
	合計		13,526,695円

備考

備考

自己負担：26,580円、利息：115円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-03-15
• 更新日: -