小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関する実態調査ならびに診療ガイドライン作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201610056A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関する実態調査ならびに診療ガイドライン作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H27-難治等(難)-一般-013
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 臼井 規朗(地方独立行政法人大阪府立病院機構 大阪府立母子保健総合医療センター 小児外科)

研究分担者(所属機関)

• 田口　智章(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 早川　昌弘(名古屋大学医学部附属病院総合周産期母子医療センター　)
• 奥山　宏臣(大阪大学大学院　小児成育外科)
• 増本　幸二(筑波大学医学医療系　小児外科)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部・)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　小児外科)
• 稲村　昇(近畿大学医学部　小児科)
• 甘利　昭一郎(国立成育医療研究センター　周産期・母性センター新生児科)
• 川瀧　元良(東北大学病院　婦人科)
• 岡崎　任晴(順天堂大学医学部附属浦安病院　小児外科)
• 豊島　勝昭(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 古川　泰三(京都府立医科大学大学院　小児外科)
• 照井　慶太(千葉大学医学部附属病院小児外科　)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　小児外科)
• 渕本　康史(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 松岡　健太郎(北里大学北里研究所病院　病理診断科)
• 野澤　久美子(神奈川県立こども医療センター　放射線科)
• 前田　貢作(神戸大学大学院　医学研究科外科学講座小児外科学分野)
• 西島　栄治(社会医療法人愛仁会高槻病院　小児外科)
• 守本　倫子(国立成育医療研究センター　感覚器・形態外科部耳鼻咽喉科)
• 肥沼　悟郎(慶應義塾大学　小児科)
• 二藤　隆春(東京大学医学部附属病院　耳鼻咽喉科)
• 藤野　明浩(慶應義塾大学小児外科)
• 小関　道夫(岐阜大学　医学部附属病院小児科)
• 岩中　督(埼玉県立小児医療センター　小児外科)
• 上野　滋(東海大学医学部外科学系　小児外科学)
• 森川　康英(国際医療福祉大学病院　小児外科)
• 野坂　俊介(国立成育医療研究センター　放射線診療部放射線診断科)
• 木下　義晶(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 川上　紀明(国家公務員共済組合連合会名城病院整形外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 7,771,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 大阪府立母子保健総合医療センター小児循環器科に勤務していた稲村 昇先生は、異動のため10月より近畿大学医学部小児科に所属機関が変更した。 国立成育医療研究センター周産期・母性センター新生児科の高橋重裕は、病気療養のため、同科勤務の甘利昭一郎先生に交代された。 国立成育医療研究センター病理診断部に勤務していた松岡健太郎先生は、異動のため4月より北里大学北里研究所病院病理診断科に所属機関が変更した。 慶應義塾大学小児外科に勤務していた藤野明浩先生は、異動のため5月より国立成育医療研究センター臓器運動器病態外科部に所属機関が変更した。 国家公務員共済組合連合会名城病院整形外科の川上紀明が肋骨異常を伴う先天性側弯症の疾患責任者として研究分担者に参加された。

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、小児呼吸器形成異常・低形成疾患である5疾患に関して、実態調査を通じて科学的根拠を集積・分析し、診断基準や重症度分類を作成したうえで、全ての疾患に関する診療ガイドラインを作成し、指定難病や小児慢性特定疾病の指定などを通じて本症の社会保障制度を充実させるとともに、患者支援のための診療体制を確立することである。

研究方法

先天性横隔膜ヘルニアについては、昨年度に作成した診療ガイドラインの普及・啓蒙活動と症例登録システムの作成を行った。先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の3疾患については、先行研究または本研究で実施した調査研究の結果に基づいて診断基準や重症度分類を作成したうえで、診療ガイドラインの作成を行った。肋骨異常を伴う先天性側弯症については、診療ガイドラインのための予備的研究として発生状況調査と手術が呼吸機能に与える影響に関する調査を行った。

結果と考察

先天性横隔膜ヘルニアでは、日本医療機能評価機構（以下Minds）のホームページに詳細版が掲載され、MindsモバイルにCQサマリーが公開された。また、日本周産期・新生児医学会雑誌、日本医事新報、小児外科、小児科などの学術雑誌に診療ガイドラインの概要が掲載された。更に13施設による多施設共同研究として、REDCapを利用した症例登録システムを構築した。先天性嚢胞性肺疾患では、優先度の高い4つのCQに関して診療ガイドラインとしての推奨文と解説を作成して推奨度を決定した。ガイドライン中で発生学的背景に基づいた本疾患の新しい分類を示すとともに、出生時に症状が無い症例の適切な手術時期が乳児期であることを明示した。気道狭窄では原因となる4つ疾患に関する合計16のCQについてシステマティック・レビューを行ってまとめを作成した。頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症では、頚部・胸部に関する5つのCQについて推奨文と解説を作成し、エビデンスの強さと推奨度を決定した。またこれまで明らかでなかった頚部・胸部リンパ管腫における気管切開の適応と、縦隔内リンパ管腫における治療適応に関するWeb調査を行った。肋骨を伴う先天性側弯症では、胸郭不全症候群の発生率が0.015％と算出された。

結論

難治性希少疾患である小児呼吸器形成異常・低形成疾患、すなわち先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症、肋骨変形を伴う脊椎側弯症については、さらなる症例の蓄積と科学的根拠を高めるための臨床研究の遂行によりエビデンスレベルを高めるとともに、社会保障制度を充実させながら、患者支援のための診療体制を確立することが重要と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-06
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610056B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児呼吸器形成異常・低形成疾患に関する実態調査ならびに診療ガイドライン作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H27-難治等(難)-一般-013
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 臼井 規朗(地方独立行政法人大阪府立病院機構 大阪府立母子保健総合医療センター 小児外科)

研究分担者(所属機関)

• 田口　智章(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 早川　昌弘(名古屋大学医学部附属病院　総合周産期母子医療センター)
• 奥山　宏臣(大阪大学大学院　小児成育外科)
• 増本　幸二(筑波大学　医学医療系小児外科)
• 金森　豊(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 漆原　直人(静岡県立こども病院　小児外科)
• 稲村　昇(近畿大学医学部　小児科)
• 甘利　昭一郎(国立成育医療研究センター　周産期・母性センター新生児科)
• 川瀧　元良(東北大学病院　婦人科)
• 岡崎　任晴(順天堂大学医学部附属浦安病院　小児外科)
• 豊島　勝昭(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 古川　泰三(京都府立医科大学大学院　小児外科)
• 照井　慶太(千葉大学医学部附属病院　小児外科)
• 黒田　達夫(慶應義塾大学　小児外科)
• 渕本　康史(国立成育医療研究センター　臓器運動器病態外科部)
• 松岡　健太郎(北里大学北里研究所病院　病理診断科)
• 野澤　久美子(神奈川県立こども医療センター 　射線科)
• 前田　貢作(神戸大学大学院医学研究科　外科学講座小児外科学分野)
• 西島　栄治(社会医療法人愛仁会高槻病院　小児外科)
• 守本　倫子(国立成育医療研究センター　感覚器・形態外科部耳鼻咽喉科)
• 肥沼　悟郎(慶應義塾大学　小児 科)
• 二藤　隆春(東京大学医学部附属病院　耳鼻咽喉科)
• 藤野　明浩(慶應義塾大学　小児外科)
• 小関　道夫(岐阜大学医学部附属病院　小児科)
• 岩中　督(埼玉県立小児医療センター)
• 上野　滋(東海大学医学部　外科学系小児外科学)
• 森川　康英(国際医療福祉大学病院　小児外科)
• 野坂　俊介(国立成育医療研究センター　放射線診療部放射線診断科)
• 木下　義晶(九州大学大学院医学研究院　小児外科学分野)
• 川上　紀明(国家公務員共済組合連合会名城病院　整形外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 大阪府立母子保健総合医療センター小児循環器科に勤務していた稲村 昇先生は、異動のため10月より近畿大学医学部小児科に所属機関が変更した。 国立成育医療研究センター周産期・母性センター新生児科の高橋重裕は、病気療養のため、同科勤務の甘利昭一郎先生に交代された。 国立成育医療研究センター病理診断部に勤務していた松岡健太郎先生は、異動のため4月より北里大学北里研究所病院病理診断科に所属機関が変更した。 慶應義塾大学小児外科に勤務していた藤野明浩先生は、異動のため5月より国立成育医療研究センター臓器運動器病態外科部に所属機関が変更した。 国家公務員共済組合連合会名城病院整形外科の川上紀明が肋骨異常を伴う先天性側弯症の疾患責任者として、平成28年度途中から研究分担者に参加された。

研究報告書（概要版）

研究目的

研究の目的は、小児呼吸器形成異常・低形成疾患である5疾患に関して、実態調査を通じて科学的根拠を集積・分析し、診断基準や重症度分類を作成したうえで、全ての疾患に関する診療ガイドラインを作成し、指定難病や小児慢性特定疾病の指定を通じて本症の社会保障制度を充実させるとともに、患者支援のための診療体制を確立することである。

研究方法

調査研究において、先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の3疾患では先行研究として実施した際のデータベースを用いた。気道狭窄では咽頭狭窄、喉頭狭窄、気管狭窄、気管・気管支軟化症の4病態の調査を実施して各疾患の実態を解析した。肋骨異常を伴う先天性側弯症については平成28年度から研究を開始し、発生状況調査と手術が呼吸機能に与える影響に関する調査を行った。以上の結果を基に、各疾患の診断基準や重症度分類を作成した。さらに先天性横隔膜ヘルニアでは、診療ガイドラインを完成したうえでその普及・啓蒙活動を行い、症例登録システムを構築した。先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症の3疾患では、診療ガイドラインを作成した。

結果と考察

先天性横隔膜ヘルニアでは、先行研究で作成したガイドラインの推奨文案に関するパブリックコメントを求めるとともに、疾患に深く関連する日本小児外科学会と日本周産期・新生児医学会の承認を得た。またガイドライン評価の専門家によるAGREEⅡ評価を受けた。完成した診療ガイドラインは日本医療機能評価機構（以下Minds）のホームページに詳細版が掲載され、Mindsモバイルにクリニカル・クエスチョン（以下CQ）サマリーが公開された。更に13施設による多施設共同研究として、REDCapを利用した症例登録システムを新たに構築した。
先天性嚢胞性肺疾患では、全国調査の解析結果を基に10のCQを作成して系統的文献検索を行った。そのうち、優先度の高い4つのCQに関して推奨文案と解説を作成して推奨度を決定した。本診療ガイドラインでは、発生学的背景に基づいた本症の新しい分類を示すとともに、出生時に症状が無い症例の適切な手術時期が乳児期であることを明示した。
　気道狭窄では、外科治療を要する重症例の発生頻度が、5年間で約900例である事が明らかとなった。初期治療として気道確保された症例の生命予後は不良ではないが、根治的な治療法の確立には至っておらず、本症に対する治療法の確立と標準化が必要であることが明らかとなった。そこで、この解析結果を基に気道狭窄の原因となる4つ疾患に関する合計16のCQについて、系統的文献検索とシステマティック・レビューを行ってまとめを作成した。
　頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症では、5つのCQについて系統的文献検索を行ったのちスクリーニングを行いまとめを作成した。最終的に推奨文と解説を作成し、エビデンスの強さと推奨度を決定した。また、症例調査として、これまで明らかでなかった頚部・胸部リンパ管腫における気管切開の適応と、縦隔内リンパ管腫における治療適応に関する調査を実施した。
　肋骨を伴う先天性側弯症では、胸郭不全症候群の発生率が0.015％と算出された。

結論

難治性希少疾患である小児呼吸器形成異常・低形成疾患、すなわち先天性横隔膜ヘルニア、先天性嚢胞性肺疾患、気道狭窄、頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症、肋骨変形を伴う脊椎側弯症では、診療ガイドラインにおけるクリニカル・クエスチョンに対するエビデンスレベルはいずれも低いものと考えられた。今後、これらの難治性希少疾患に対しては、さらなる症例の蓄積と科学的根拠を高めるための臨床研究の遂行によって、エビデンスレベルを高める必要があると考えられた。また、これらの研究活動を通じて本症の社会保障制度を充実させながら、患者支援のための診療体制を確立することが重要と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-06
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610056C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 先天性横隔膜ヘルニアは、平成23年から蓄積された臨床データおよび追加されたフォローアップのデータを解析することにより、平成27年〜28年の間に9つの英文論文を発表し、国際的にも日本先天性横隔膜ヘルニア研究グループが高い評価を得た。特に出生前および出生後診断症例各々で、重症度を判別してリスクの層別化を行うことができる汎用性の高い分類をわが国から提唱することができたため学術的意義が大きい。嚢胞性肺疾患についても、多施設共同臨床研究として集積したデータを解析し、2つの英文論文を発表した。
• 臨床的観点からの成果: 先天性横隔膜ヘルニアでは、診療ガイドラインが完成して、全国の施設に対して啓蒙活動が行われたことで、わが国における標準的治療の普及につながった。頚部・胸部リンパ管腫では、診療ガイドラインが完成するとともに、気管切開の適応基準などの臨床的課題が解決した。先天性嚢胞性肺疾患についは、病理学的解析に基づく新しい疾患概念による新分類が確立した。気道狭窄については、わが国の臨床実態が解析された。肋骨異常を伴う先天性側弯症は研究班に加わることで、診療体制の充実につながった。
• ガイドライン等の開発: 先天性横隔膜ヘルニアでは、H27年に実用版、詳細版、一般向けの３種類の版の診療ガイドラインが完成し、日本小児外科学会、日本周産期・新生児医学会から承認を受けた。H28年には出版ならびにMindsホームページ、Mindsモバイル版へ掲載されたことで、わが国における標準的治療の普及に貢献した。頚部・胸部リンパ管腫では平成29年3月末に診療ガイドラインが完成して、Web上で無料公開された。
• その他行政的観点からの成果: 先天性横隔膜ヘルニアは、小児慢性特定疾病（慢性呼吸器疾患7）および指定難病（指定難病294）として、先天性嚢胞性肺疾患は、小児慢性特定疾病（慢性呼吸器疾患9）として、リンパ管腫/リンパ管腫症は、小児慢性特定疾病（慢性呼吸器疾患15）として、リンパ管腫症/ゴーハム病は、指定難病（指定難病277）として、気道狭窄は小児慢性特定疾病（慢性呼吸器疾患6）として、先天性気管狭窄症は指定難病（指定難病330）として、肋骨異常を伴う先天性側弯症は、指定難病（指定難病273）として、それぞれ認められた。
• その他のインパクト: 頚部・胸部リンパ管腫・リンパ管腫症については、平成27年、平成28年にそれぞれ一般市民に向けて公開シンポジウムを開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件 ; 和文原著論文は少ないが、依頼原稿などで本研究班の普及・啓蒙を図った。
• 原著論文（英文等）: 18件 ; 各疾患において、原著論文を英文で多数出版した。
• その他論文(和文): 22件 ; 「日本周産期・新生児医学会誌」意外にも 商業雑誌「小児外科」や「小児科」、「日本医事新報」など商業誌を含め多数の邦文雑誌で出版して普及・啓蒙を行った。
• その他論文(英文等): 1件 ; 英文雑誌において、気管狭窄に関するreview論文を発表した。
• 学会発表(国内学会): 80件 ; 国内で多数の発表を行った。
• 学会発表(国際学会等): 14件 ; 欧米の主要学会でも多数の発表を行った。
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件 ; リンパ管腫・リンパ管腫症公開シンポジウム（2015年第一回・2016年第二回）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Terui K, Nagata K, Ito M, et al.; Surgical approaches for neonatal congenital diaphragmatic hernia: a systematic review and meta-analysis.; Pediatr Surg Int , 31 (10) , 891-897 (2015); doi: 10.1007/s00383-015-3765-1
• 原著論文2: Nagata K, Usui N, Terui K, et al.; Risk Factors for the Recurrence of the Congenital Diaphragmatic Hernia-Report from the Long-Term Follow-Up Study of Japanese CDH Study Group.; Eur J Pediatr Surg , 25 (1) , 9-14 (2015); doi: 10.1055/s-0034-1395486
• 原著論文3: Inamura N, Usui N, Okuyama H, et al.; Extracorporeal membrane oxygenation for congenital diaphragmatic hernia in Japan.; Pediatr Int. , 57 (4) , 682-686 (2015); doi: 10.1111/ped.12554
• 原著論文4: Yamoto M, Inamura N, Terui K, et al.; Echocardiographic predictors of poor prognosis in congenital diaphragmatic hernia.; J Pediatr Surg , 51 (12) , 1926-1930 (2016); doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.014
• 原著論文5: Takayasu H, Masumto K, Hayakawa M, et al.; Musculoskeltal abnormalities in congenital diaphragmatic hernia survivors：Patterns and risk factors：report of a Japanese multicenter follow-up survey.; Pediatr Int , 58 (9) , 877-880 (2016); doi: 10.1111/ped.12922
• 原著論文6: Terui K, Nagata K, Hayakawa M, et al.; Growth Assessment and the Risk of Growth Retardation in Congenital Diaphragmatic Hernia: A Long-Term Follow-Up Study from the Japanese Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group.; Eur J Pediatr Surg , 26 (1) , 60-66 (2016); doi: 10.1055/s-0035-1566094
• 原著論文7: Okuyama H, Usui N, Hayakawa M, et al.; Appropriate timing of surgery for neonates with congenital diaphragmatic hernia: early or delayed repair?; Pediatr Surg Int , 33 (2) , 133-138 (2017); doi: 10.1007/s00383-016-4003-1
• 原著論文8: Terui K, Nagata K, Kanamori Y, et al.; Risk stratification for congenital diaphragmatic hernia by factors within 24h after birth.; J Perinatol , 37 (7) , 805-808 (2017); doi:10.1038/jp.2017.11
• 原著論文9: Hattori T, Hayakawa M, Ito M, et al.; The relationship between three signs of fetal magnetic resonance imaging and severity of congenital diaphragmatic hernia.; J Perinatol , 37 (3) , 265-269 (2017); doi: 10.1038/jp.2016.208
• 原著論文10: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et al.; Clinical features of congenital cystic lung diseases; a report on a nationwide multicenter study in Japan.; Eur J Pediatr Surg , 26 (1) , 91-95 (2016); doi: 10.1055/s-0035-1566095
• 原著論文11: Kuroda T, Nishijima E, Maeda K, et al.; Perinatal features of congenital cystic lung diseases: results of a nationwide multicentric study in Japan.; Pediatr Surg Int , 32 (9) , 827-831 (2016); doi: 10.1007/s00383-016-3930-1
• 原著論文12: Maeda K.; Pediatric airway surgery; Pediatr Surg Int , 33 (4) , 435-443 (2017); doi: 10.1007/s00383-016-4050-7
• 原著論文13: Nozawa A, Ozeki M, Kuze B, et al.; Gorham-Stout Disease of the Skull Base With Hearing Loss: Dramatic Recovery and Antiangiogenic Therapy.; Pediatr Blood Cancer , 63 (5) , 931-934 (2016); doi: 10.1002/pbc.25886
• 原著論文14: Ozeki M, Nozawa A, Hori T, et al.; Propranolol for infantile hemangioma: Effect on plasma vascular endothelial growth factor.; Pediatr Int , 58 (11) , 1130-1135 (2016); doi: 10.1111/ped.12981
• 原著論文15: Ozeki M, Hori T, Kanda K, et al.; Everolimus for Primary Intestinal Lymphangiectasia With Protein-Losing Enteropathy.; Pediatrics , 137 (3) , e20152562- (2016); doi: 10.1542/peds.2015-2562
• 原著論文16: Ozeki M, Fujino A, Matsuoka K, et al.; Clinical Features and Prognosis of Generalized Lymphatic Anomaly, Kaposiform Lymphangiomatosis, and Gorham-Stout Disease.; Pediatr Blood Cancer , 63 (5) , 832-838 (2016); doi: 10.1002/pbc.25914
• 原著論文17: Ueno S, Fujino A, Morikawa Y, et al; Treatment of mediastinal lymphatic malformation in children: an analysis of a nationwide survey in Japan.; Surg Today. , 48 (7) , 716-725 (2018); doi: 10.1007/s00595-018-1640-0.
• 原著論文18: Ueno S, Fujino A, Morikawa Y, et al; Indication for tracheostomy in children with head and neck lymphatic malformation –analysis of nationwide survey in Japan.; Surg Today. (2019)
• 原著論文19: 近藤琢也、永田公二、照井慶太、ほか; 先天性横隔膜ヘルニアにおける精神発達評価の現状と問題点．; 小児外科 , 51 (1) , 31-34 (2019)
• 原著論文20: 伊藤美春、早川昌弘、新生児先天性横隔膜ヘルニア研究グループ.; 先天性横隔膜ヘルニア最新の治療と今後の課題： 術後の長期フォローアップの体制.; 小児外科 , 48 (5) , 509-5014 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-13
• 更新日: 2019-05-31

収支報告書

• 文献番号: 201610056Z
• 報告年月日: 2018年02月19日

収入

• (1)補助金交付額: 10,100,000円
• (2)補助金確定額: 10,100,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	2,569,941円
		人件費・謝金	197,300円
		旅費	2,568,535円
		その他	2,436,019円
	間接経費		2,329,000円
合計			10,100,795円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-03-07
• 更新日: -