新規疾患；TAFRO症候群の確立のための研究

文献情報

• 文献番号: 201610051A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新規疾患；TAFRO症候群の確立のための研究
• 課題番号: H27-難治等(難)-一般-008
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 正木 康史(金沢医科大学 血液免疫内科学)

研究分担者(所属機関)

• 中村　栄男(名古屋大学大学院医学系研究科　病理学)
• 小島　勝(獨協医科大学　病理学)
• 川端　浩(金沢医科大学　血液免疫内科学)
• 木下　朝博(愛知県がんセンター中央病院　血液・腫瘍内科学)
• 塚本　憲史(群馬大学医学部附属病院　腫瘍センター血液内科学)
• 青木　定夫(新潟薬科大学　薬学部病態生理学研究室)
• 石垣　靖人(金沢医科大学　総合医学研究所・細胞生物学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 544,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

TAFRO症候群は、明らかな原因なしに急性あるいは亜急性に、発熱、全身性浮腫（胸水・腹水貯留）、血小板減少を来し、腎障害、貧血、臓器腫大（肝脾腫、リンパ節腫大）などを伴う全身炎症性疾患である。既知の単一疾患に該当せず、2010年高井らによりThrombocytopenia（血小板減少症）, Anasarca（全身浮腫、胸腹水）, Fever（発熱、全身炎症）, Reticulin fibrosis（骨髄の細網線維化、骨髄巨核球増多）, Organomegaly（臓器腫大；肝脾腫、リンパ節腫大）よりTAFRO症候群（仮称）として報告され、その後に類似例の報告が相次いでいる。リンパ節生検の病理はCastleman病様の像を呈し、臨床像も一部は特発性（HHV-8陰性）多中心性Castleman病（iMCD）に重なるが、本疾患特有の所見も多く、異同に関しては現時点で不明である。TAFRO症候群について診断基準をまず確立し、その後の研究へ発展させる必要がある。

研究方法

本研究班において班会議およびその後のメール会議で議論の上でTAFRO症候群診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版を作成し論文化した。また、以前より「新規疾患；TAFRO症候群の疾患概念確立のための多施設共同後方視的研究（UMIN000011809）」を行っており、今までに登録された症例から、TAFRO症候群群とiMCD群にて臨床所見の比較検討を行い、両疾患の臨床的異同につき検討した。さらに、全国の多施設よりTAFRO症候群あるいは多中心性Castleman病と診断された症例や疑い例、鑑別例につき臨床―病理中央診断会を開催し、臨床医と病理医のお互いの理解を深めた。
（倫理面への配慮）
　UMIN000011809研究は、介入を行わない後方視的な観察研究であり、「疫学研究に関する倫理指針」（文部科学省、厚生労働省　平成14年６月17日施行、平成16年12月28日改正、平成17年６月29日改正、平成19年８月16日改正、平成20年12月１日一部改正）を遵守する。診療録情報をもとにした後方視的な調査研究であり、カルテIDも使用せず、施設毎の通し番号で情報を提出するため、個人情報の流出も起こらない。既に当院受診外の症例も多く、今から同意書を得る事も不可能である。今回の調査では、新規の症例を対象としない。試験情報はUMIN登録しUMINホームページ上で公開される。個人情報は、施設毎の通し番号で情報を提出する（匿名化）。

結果と考察

結果：TAFRO症候群の診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版を作成し論文化した（Int J Hematol 2016;103:686.，臨床血液57；195（2029）2016）。
TAFRO群とiMCD群の比較において、PLT, IgG, AlbuminはTAFRO群で優位に低値、Hb, CRP, Creatinine, LDH, ALP,γ-GTP, T-bil, Feritin, IgG,　 D dimer, FDPはTAFRO群で優位に高値であった。
2016年7月16日（土）の班会議後にキャッスルマン病・TAFRO症候群・その他境界症例について、臨床-病理中央診断会を開催した。全91例の組織標本を、10名の病理医ならびに29名の臨床医で中央診断を行った。多数例を一度に大勢で観察する事で、疾患の理解が進んだ。
考察：MCDの多くが慢性の経過をとるのに対して、TAFRO症候群は急性あるいは亜急性の転帰をとる。TAFRO症候群では、ステロイドやcyclosporin Aなどの免疫抑制剤、tocilizumab, rituximabなどの有効例が報告されるも、様々な治療に抵抗性の症例も存在し、全身症状の悪化が急速なため、迅速かつ的確な診断と治療が必要な疾患である。TAFRO症候群は臨床像や病理組織像の一部がiMCDに類似するも、経過が急性～亜急性で、腫大するリンパ節も小さく、γグロブリンも増加せず、腎機能障害、血小板減少（DIC傾向）、肝胆道系酵素上昇などを伴い、異なった疾患単位である。
今後、キャッスルマン病班とTAFRO症候群班の統合により両疾患を系統的に解析する事で、病因病態のより詳細な解析も可能となりえる。　

結論

TAFRO症候群は現時点ではMCDと一部が重なる疾患概念と認識され、今後の症例の蓄積および病因病態解析を進める事により、将来この両者の異同について明確となっていくであろう。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-22
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610051B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新規疾患；TAFRO症候群の確立のための研究
• 課題番号: H27-難治等(難)-一般-008
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 正木 康史(金沢医科大学 血液免疫内科学)

研究分担者(所属機関)

• 中村　栄男(名古屋大学大学院　医学系研究科・病理学)
• 小島　勝(獨協医科大学　病理学)
• 川端　浩(金沢医科大学　血液免疫内科学)
• 木下　朝博(愛知県がんセンター中央病院　血液・腫瘍内科学)
• 塚本　憲史(群馬大学医学部附属病院　腫瘍センター血液内科学)
• 青木　定夫(新潟薬科大学　薬学部病態生理学研究室)
• 石垣　靖人(金沢医科大学　総合医学研究所・細胞生物学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成27(2015)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

TAFRO症候群は、明らかな原因なしに急性あるいは亜急性に、発熱、全身性浮腫（胸水・腹水貯留）、血小板減少を来し、腎障害、貧血、臓器腫大（肝脾腫、リンパ節腫大）などを伴う全身炎症性疾患である。既知の単一疾患に該当せず、2010年高井らによりThrombocytopenia（血小板減少症）, Anasarca（全身浮腫、胸腹水）, Fever（発熱、全身炎症）, Reticulin fibrosis（骨髄の細網線維化、骨髄巨核球増多）, Organomegaly（臓器腫大；肝脾腫、リンパ節腫大）よりTAFRO症候群（仮称）として報告され、その後に類似例の報告が相次いでいる。
リンパ節生検の病理はCastleman病様の像を呈し、臨床像も一部は特発性（HHV-8陰性）多中心性Castleman病（iMCD）に重なるが、本疾患特有の所見も多く、異同に関しては現時点で不明である。TAFRO症候群について診断基準をまず確立し、その後の研究へ発展させる必要があり、過去の報告例を基に作成した。

研究方法

本研究班において班会議およびその後のメール会議で議論の上でTAFRO症候群診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版を作成し論文化した。また、以前より「新規疾患；TAFRO症候群の疾患概念確立のための多施設共同後方視的研究（UMIN000011809）」を行っており、今までに登録された症例から、TAFRO症候群群とiMCD群にて臨床所見の比較検討を行い、両疾患の臨床的異同につき検討した。さらに、全国の多施設よりTAFRO症候群あるいは多中心性Castleman病と診断された症例や疑い例、鑑別例につき臨床―病理中央診断会を開催し、臨床医と病理医のお互いの理解を深めた。
（倫理面への配慮）
　UMIN000011809研究は、介入を行わない後方視的な観察研究であり、「疫学研究に関する倫理指針」（文部科学省、厚生労働省　平成14年６月17日施行、平成16年12月28日改正、平成17年６月29日改正、平成19年８月16日改正、平成20年12月１日一部改正）を遵守する。診療録情報をもとにした後方視的な調査研究であり、カルテIDも使用せず、施設毎の通し番号で情報を提出するため、個人情報の流出も起こらない。既に当院受診外の症例も多く、今から同意書を得る事も不可能である。今回の調査では、新規の症例を対象としない。試験情報はUMIN登録しUMINホームページ上で公開される。個人情報は、施設毎の通し番号で情報を提出する（匿名化）。

結果と考察

結果：TAFRO症候群の診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版を作成し論文化した（Int J Hematol 2016;103:686.，臨床血液57；195（2029）2016）。
TAFRO群とiMCD群の比較において、PLT, IgG, AlbuminはTAFRO群で優位に低値、Hb, CRP, Creatinine, LDH, ALP,γ-GTP, T-bil, Feritin, IgG,　 D dimer, FDPはTAFRO群で優位に高値であった。
2016年7月16日（土）の班会議後にキャッスルマン病・TAFRO症候群・その他境界症例について、臨床-病理中央診断会を開催した。全91例の組織標本を、10名の病理医ならびに29名の臨床医で中央診断を行った。多数例を一度に大勢で観察する事で、疾患の理解が進んだ。
考察：MCDの多くが慢性の経過をとるのに対して、TAFRO症候群は急性あるいは亜急性の転帰をとる。TAFRO症候群では、ステロイドやcyclosporin Aなどの免疫抑制剤、tocilizumab, rituximabなどの有効例が報告されるも、様々な治療に抵抗性の症例も存在し、全身症状の悪化が急速なため、迅速かつ的確な診断と治療が必要な疾患である。TAFRO症候群は臨床像や病理組織像の一部がiMCDに類似するも、経過が急性～亜急性で、腫大するリンパ節も小さく、γグロブリンも増加せず、腎機能障害、血小板減少（DIC傾向）、肝胆道系酵素上昇などを伴い、異なった疾患単位である。
今後、キャッスルマン病班とTAFRO症候群班の統合により両疾患を系統的に解析する事で、病因病態のより詳細な解析も可能となりえる。

結論

TAFRO症候群は現時点ではMCDと一部が重なる疾患概念と認識され、今後の症例の蓄積および病因病態解析を進める事により、将来この両者の異同について明確となっていくであろう。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-22
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610051C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: TAFRO症候群の診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版を作成し論文化した（Int J Hematol 2016;103:686.，臨床血液57；195（2029）2016）。2019年版の改訂基準も作成した（Int J Hematol. 2020;111,155-158.）
• 臨床的観点からの成果: TAFRO症候群は急性の転帰をとり迅速かつ的確な診断と治療が必要な疾患である。本症は腫大するリンパ節も小さく、γグロブリンも増加せず、腎機能障害、血小板減少（DIC傾向）、肝胆道系酵素上昇などを伴い、独立した疾患単位である。疫学的研究から、日本のTAFRO症候群の年間発症例数は 110人～502人（0.9～4.9人/100万人）、有病者数は1,320人～6,020人と推定された（J Clin Exp Hematop. 2019;59:175-178.）
• ガイドライン等の開発: TAFRO症候群の診断基準、重症度分類、治療指針の2015年度版（Int J Hematol 2016;103:686.，臨床血液57；195（2029）2016）の論文掲載について、日本血液学会の承認を得た。その後の知見をもとに2019年に改訂版を作成公表した（Int J Hematol. 2020 Jan;111(1), 155-158.）
• その他行政的観点からの成果: TAFRO症候群の診断基準が確立されたため、従来は診断困難で治療に踏み切れなかった重症例が予想外に存在する事がはっきりしてきた。現在後方視的な症例登録を行なっているが、今までに100例程度の登録があり、決して希すぎる病態では無い事も分かってきた。
• その他のインパクト: テレビ金沢のTV番組カラダ大辞典において2回にわたり（取材収録2016年4月8日）（取材収録2020年3月9日）「TAFRO症候群」として放送された。国際的にも、アメリカ血液学会（ASH）に随伴するCDCN会議（2016年12月3日;川端浩（研究分担者）, 2019年12月7日；正木康史）がTAFRO症候群に関する情報を講演した。また、韓国実験血液学会（KSEH）にて正木康史が「TAFRO症候群とキャッスルマン病について」の講演を行った（2017年6月3日）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; ホームページでの啓蒙活動を行っています https://www.facebook.com/CastlemanTAFRO/

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Masaki Y, Kawabata H, Takai K, et al.; Proposed diagnostic criteria, disease severity classification and treatment strategy for TAFRO syndrome, 2015 version. ; Int J Hematol , 103 (6) , 686-692 (2016); 10.1007/s12185-016-1979-1.
• 原著論文2: 正木康史,川端 浩,高井和江, 他; 新規疾患 -TAFRO 症候群の 診断基準・重症度分類・治療指針-; 臨床血液 , 57 (10) , 2029-2037 (2016)
• 原著論文3: 吉崎和幸, 岡本真一郎, 川端 浩, 他; キャッスルマン病診療の参照ガイド; 臨床血液 , 58 (2) , 97-107 (2017)
• 原著論文4: Ozawa Y, Yamamoto H, Yasuo M, et al.; Two patients with TAFRO syndrome exhibiting strikingly similar anterior mediastinal lesions with predominantly fat attenuation on chest computed tomography.; Respir Investig , 55 (2) , 176-180 (2017); 10.1016/j.resinv.2016.10.003.
• 原著論文5: Hiramatsu S, Ohmura K, Tsuji H, et al. ; Successful treatment by rituximab in a patient with TTAFRO syndrome with cardiomyopathy.; Jpn J Clin Immunol , 39 (1) , 64-71 (2016); 10.2177/jsci.39.64.
• 原著論文6: Fujimoto S, Masaki Y, et al.; Tentative diagnostic criteria and disease severity classification for Castleman disease: A report of the research group on Castleman disease in Japan.; Mod Rheumatol , 28 (1) , 161-167 (2018); 10.1080/14397595.2017.1366093.
• 原著論文7: Fujimoto S, Masaki Y, et al.; Sjogren’s syndrome manifesting as clinicopathological features of TAFRO syndrome. A case report.; Medicine (Baltimore) , 96 (50) (2017); 10.1097/MD.0000000000009220.
• 原著論文8: Kurose N, Masaki Y, et al.; An extranodal histopathological analysis of idiopathic multicentric Castleman disease with and without TAFRO syndrome.; Pathol Res Pract (2019); 10.1016/j.prp.2018.12.025.
• 原著論文9: Fujimoto S, Masaki Y, et al.; A case of osteosarcoma manifesting systemic inflammation and histological features mimicking plasma cell type Castleman disease.; Intern Medicine (2019); 10.1097/MD.0000000000009220.
• 原著論文10: Kurose N, Masaki Y, et al.; The clinicopathological comparison among nodal cases of idiopathic multicentric Castleman disease with and without TAFRO syndrome.; Hum Pathol , 77 , 130-138 (2018); 10.1016/j.humpath.2018.04.001.
• 原著論文11: Fujimoto S, Masaki Y, et al.; Is TAFRO syndrome a subtype of idiopathic multicentric Castleman disease? ; Am J Hematol , 94 (9) , 975-983 (2019); 10.1002/ajh.25554.
• 原著論文12: Masak Y, et al.; Epidemiological analysis of multicentric and unicentric Castleman disease and TAFRO syndrome in Japan. ; J Clin Exp Hematop. , 59 (4) , 175-178 (2019); 10.3960/jslrt.19021.
• 原著論文13: Kurose N, Masaki Y, et al.; The potential role of follicular helper T cells in idiopathic multicentric Castleman disease with and without TAFRO syndrome.; Pathol Res Pract , 215 (10) (2019); 10.1016/j.prp.2019.152563
• 原著論文14: Masak Y, et al.; 2019 updated diagnostic criteria and disease severity classification for TAFRO syndrome.; Int J Hematol. , 111 (1) , 155-158 (2020); 10.1007/s12185-019-02780-1.

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-08
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201610051Z
• 報告年月日: 2018年02月16日

収入

• (1)補助金交付額: 706,000円
• (2)補助金確定額: 706,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	337,780円
		人件費・謝金	0円
		旅費	129,520円
		その他	76,700円
	間接経費		162,000円
	合計		706,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-03-01
• 更新日: -