アミロイドーシスに関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201610022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-057
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 安東 由喜雄(熊本大学 大学院生命科学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学医薬保健研究域医学系脳老化・神経病態学（神経内科学)
• 池田　修一(信州大学医学部附属病院難病診療センター)
• 玉岡　晃(筑波大学大学院人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻神経病態医学分野)
• 東海林　幹夫(弘前大学大学院医学研究科脳神経内科学)
• 高市　憲明(虎の門病院 腎センター)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学医学部医学科病因病態医学講座　分子病理学領域)
• 重松　隆(公立大学法人 和歌山県立医科大学　腎臓内科学講座)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　リウマチセンター・内科)
• 西　慎一(神戸大学大学院医学研究科腎臓内科・免疫内科分野　腎臓内科部門)
• 畑　裕之(熊本大学大学院生命科学研究部生体情報解析学)
• 小池　春樹(名古屋大学大学院医学系研究科　神経内科)
• 島崎　千尋(独立行政法人地域医療機能推進機構　京都鞍馬口医療センター 血液内科)
• 飯田真介(名古屋市立大学大学院医学研究科 生体総合医療学講座・腫瘍・免疫内科学分野)
• 植田　光晴(熊本大学医学部附属病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 7,045,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アミロイドーシスは諸臓器に蛋白質による難溶の線維状構造物であるアミロイドが沈着し、臓器機能障害を引き起こす「希少性」「原因不明」「効果的な治療方法未確立」「生活面への長期にわたる支障」の４要素全てを満たす難治性疾患群である。近年臨床応用された早期に効果的な治療法は各臨床病型により全く異なるため、早期に確実な病型診断を行うことが極めて重要である。また、高い効果が期待できる新規治療法の国際治験も複数実施されており、本疾患群に対する医療は大きく変革しつつある。しかし、アミロイドーシスの病型診断が未だ適切に実施されていない症例が多く存在する。本研究は、本疾患の診療・研究の中心的役割を担ってきた各臓器の専門家による班員の総力を結集し、横断的に、アミロイドーシス診療ガイドラインの改定と患者全国実態調査の実施を行い、本症に対する診療体制の向上を行うことを目的としている。

研究方法

1. アミロイドーシス全国疫学調査
「難治性疾患の継続的な疫学データの収集・解析に関する研究班（研究代表者　中村好一　自治医科大学地域医療学センター　公衆衛生学部門）」と協力し、全国疫学調査を実施した。対象診療科は、神経内科、消化器科、循環器科、脳神経外科、泌尿器科、リウマチ科、血液内科、腎臓内科とする。一次調査で報告されたアミロイドーシス患者全例を対象に、二次調査（詳細な臨床情報）を実施し解析を行った。
2. ガイドラインの改定
現行のアミロイドーシス診療ガイドラインの内容を最新のものに更新し、新たな診断法や治療法に関する言及を追加する改定作業を行い、診断や治療に関する具体的なクリニカルクエスチョンを追加した。

結果と考察

1. アミロイドーシス全国疫学調査
全国疫学調査の二次調査が終了し、各病型のワーキンググループで解析を行った。全国の医療機関を対象にした疫学調査は、今回が初めてであり、予測されたより多くの患者数が報告された病型と、少ない病型が確認された。特に野生型トランスサイレチンアミロイドーシスは高齢者の心不全の原因疾患として頻度が高いことが病理学的な解析から示されていたが、本疫学調査の報告結果から推定される国内の患者数は300例と極めて少ない数であった。この解離は多くの本疾患患者が適切に診断されていないためと考えられる。またアミロイドーシスの病型により、診療に従事する主たる診療科の違い、初発症状、診断時の検査所見の特徴、治療法など本疾患の診療に重要な情報が得られた。次期の全国疫学調査時には今回得られた情報をもとに実施し、臨床情報や診断、治療法の実施に関する違いを検討することが必要と考える。
2. 診療ガイドラインの改訂
　診療ガイドラインの改訂を行い、新たにクリニカルクエスチョンを各病型で作成し追加した。最新の知見に関して言及すると共に、クリニカルクエスチョンも導入し、より臨床の場で役立つガイドラインになったと考えられる。アミロイドーシスに関する診断法や治療法の発展は目覚ましいため、数年おきの改定が必要と考えられる。

結論

全国疫学調査の結果で、本邦における各アミロイドーシス患者の実態が明らかになった。改定されたアミロイドーシス診療ガイドラインを活用し、本症に対する診療の向上を目標に啓発を行う。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610022B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アミロイドーシスに関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-057
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 安東 由喜雄(熊本大学 大学院生命科学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 山田　正仁(金沢大学医薬保健研究域医学系脳老化・神経病態学（神経内科学）)
• 池田　修一(信州大学医学部附属病院難病診療センター)
• 玉岡　晃(筑波大学大学院人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻神経病態医学分野)
• 東海　林幹夫(弘前大学大学院医学研究科脳神経内科学)
• 高市　憲明(虎の門病院 腎センター)
• 山田　俊幸(自治医科大学　臨床検査医学)
• 内木　宏延(福井大学医学部医学科病因病態医学講座　分子病理学領域)
• 重松　隆(公立大学法人 和歌山県立医科大学　腎臓内科学講座)
• 奥田　恭章(道後温泉病院　リウマチセンター・内科)
• 西　慎一(神戸大学大学院医学研究科腎臓内科・免疫内科分野　腎臓内科部門)
• 畑　裕之(熊本大学大学院生命科学研究部生体情報解析学)
• 小池　春樹(名古屋大学大学院医学系研究科　神経内科)
• 島崎　千尋(独立行政法人地域医療機能推進機構　京都鞍馬口医療センター　)
• 飯田　真介(名古屋市立大学大学院医学研究科 生体総合医療学講座・腫瘍・免疫内科学分野)
• 植田　光晴(熊本大学医学部附属病院神経内科)
• 樋口京一(信州大学大学院医学系研究科加齢生物学教室)
• 本宮善恢(医療法人翠悠会(社団))

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アミロイドーシスは諸臓器に蛋白質による難溶の線維状構造物であるアミロイドが沈着し、臓器機能障害を引き起こす「希少性」「原因不明」「効果的な治療方法未確立」「生活面への長期にわたる支障」の４要素全てを満たす難治性疾患群である。近年臨床応用された早期に効果的な治療法は各臨床病型により全く異なるため、早期に確実な病型診断を行うことが極めて重要である。また、高い効果が期待できる新規治療法の国際治験も複数実施されており、本疾患群に対する医療は大きく変革しつつある。しかし、アミロイドーシスの病型診断が未だ適切に実施されていない症例が多く存在する。本研究の目的は、患者の実態解明と診療ガイドラインの改定を行い、本疾患の早期診断や適切な診療に寄与することである。
本疾患に対する初めての全国疫学調査の結果で、各アミロイドーシス病型患者数および臨床的な特徴などが明らかとなった。また「アミロイドーシス診療ガイドライン2017」が完成し発行した。本ガイドラインをもとに適切な診療の実施を啓発する。加えて、国内の２つのアミロイドーシス診療センター（熊本大学、信州大学）を中心とした診療ネットワークを構築し、本症の早期診断および診療サポートを実施している。

研究方法

1. アミロイドーシス全国疫学調査
「難治性疾患の継続的な疫学データの収集・解析に関する研究班（研究代表者　中村好一　自治医科大学地域医療学センター　公衆衛生学部門）」と協力し、全国疫学調査を実施した。対象診療科は、神経内科、消化器科、循環器科、脳神経外科、泌尿器科、リウマチ科、血液内科、腎臓内科とした。一次調査で報告されたアミロイドーシス患者全例を対象に、二次調査（詳細な臨床情報）を実施し解析を行った。剖検症例を対象に全国疫学調査を行いアミロイドーシス症例数およびアミロイドーシス病型の頻度を解析した。
2. ガイドラインの改定
現行のアミロイドーシス診療ガイドラインの内容を最新のものに更新し、新たな診断法や治療法に関する言及を追加する改定作業を行い、診断や治療に関する具体的なクリニカルクエスチョンを追加した。
3．アミロイドーシス診療体制の構築
　2つのアミロイドーシス診療センター（熊本大学と信州大学）で診断が困難なアミロイドーシス患者の診断サポートおよび治療法選択のアドバイスなどの診療サポートを行った。

結果と考察

1. アミロイドーシス全国疫学調査
全国疫学調査の二次調査が終了し、各病型のワーキンググループで解析を行った。全国の医療機関を対象にした疫学調査は、今回が初めてであり、予測されたより多くの患者数が報告された病型と、少ない病型が確認された。特に野生型トランスサイレチンアミロイドーシスは高齢者の心不全の原因疾患として頻度が高いことが病理学的な解析から示されていたが、本疫学調査の報告結果から推定される国内の患者数は300例と極めて少ない数であった。この解離は多くの本疾患患者が適切に診断されていないためと考えられる。またアミロイドーシスの病型により、診療に従事する主たる診療科の違い、初発症状、診断時の検査所見の特徴、治療法など本疾患の診療に重要な情報が得られた。剖検症例の解析より適切にアミロイドーシス病型診断が実施されていない症例が多く確認された。
次期の全国疫学調査時には今回得られた情報をもとに実施し、臨床情報や診断、治療法の実施に関する違いを検討することが必要と考える。
2. 診療ガイドラインの改訂
　診療ガイドラインの改訂を行い、新たにクリニカルクエスチョンを各病型で作成し追加した。最新の知見に関して言及すると共に、クリニカルクエスチョンも導入し、より臨床の場で役立つガイドラインになったと考えられる。アミロイドーシスに関する診断法や治療法の発展は目覚ましいため、数年おきの改定が必要と考えられる。
3．アミロイドーシス診療ネットワークの構築
　熊本大学および信州大学に設置されたアミロイドーシス診療センターでアミロイドーシス患者の診療サポートを行った。年間500例以上の依頼があった。また本研究班に所属するアミロイドーシス専門家への紹介を行い、本疾患患者が専門の医療機関へ受診する負担軽減に努めた。

結論

全国疫学調査の結果で、本邦における各アミロイドーシス患者の実態が明らかになった。「アミロイドーシス診療ガイドライン2017」を活用し、本研究班の診療ネットワークを主体に本症に対する診療の向上を目標に啓発活動を継続する。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 全国アミロイドーシス実態調査でアミロイドーシス各病型患者の国内患者数、初発症状、主たる診療科、診断、治療に関する情報が得られた。これらの情報は今後の臨床研究および基礎研究の実施に重要と考えられる。また、各アミロイドーシス病型で治療法の開発や国際治験が進んだ。今後の臨床応用が期待できる。これまで独自でやってきたATTRvの診断システムが、班会議により整備され、全国の患者の把握がよりしやすくなった。また病理診断システムの整備により、特にATTRwtの患者の発掘、早期に診断されるようになってきた。
• 臨床的観点からの成果: LC/MS-MSによる未知のアミロイドーシスの発見や診断不可能な本症の診断など新たな試みが行われた。本方法は本症の早期診断に活用した。熊本と信州大学のアミロイドーシスセンターでは各施設で年間約500例ずつの診断依頼を全国から受付け、早期診断や適切な治療法の実施に貢献している。ATTRvは更に新たな変異が明らかになってきた。経時的な病態把握も、本会議の診断システムにより今後可能になると期待される。ATTRwtに関しては、治療薬のタファミジスが保険適応化されたことも相まって患者数が更に増えている。
• ガイドライン等の開発: アミロイドーシス診療ガイドラインの改定が終了し2017年に発行した。本診療ガイドラインを用いて本症の啓発活動を継続する。; 循環器病学会と共にATTRの心アミロイドーシス診断ガイドラインが整備された。また神経学会、アミロイドーシス学会などにおいても提言がなされている。その他の関連学会についても改定がなされている。
• その他行政的観点からの成果: 厚労省アミロイドーシス調査研究班会議で作成された診療ガイドラインが日本アミロイドーシス学会、日本神経学会、その他の学会で承認されてきているのは本疾患の診療面で大きな進歩と考えられる。また、ATTRの心アミロイドーシスの補助診断として有用なピロリン酸心筋シンチが保険適応となった。
• その他のインパクト: 研究代表者の安東が、2018年3月に熊本で国際アミロイドーシス学会を開催した。令和元年4月より長崎国際大学に「アミロイドーシス病態解析学分野」が誕生、新たな研究拠点が確立されつつある。ATTRvアミロイドーシスの新たな治療法としてオンパトロが保険適応として啓発活動を行った。本件は共同通信社系の新聞7社で報道された。; ｗeb、公開シンポジウムを開催。本症の研究の重要性が長崎新聞に取り上げられた。また、NBCラジオ「DR. 安東のシネマ回診」で再三アミロイドーシスを含む難病の話が展開されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 36件
• 原著論文（英文等）: 333件
• その他論文(和文): 225件
• その他論文(英文等): 41件
• 学会発表(国内学会): 377件
• 学会発表(国際学会等): 159件
• その他成果(特許の出願): 6件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 15件

特許

• 特許の名称: トランスチレチン（ＴＴＲ）関連眼アミロイドーシスのためのＳＩＲＮＡ療法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2019-010528 ; 発明者名: 安東由喜雄 城野博史 Rene Alvarez Dinah Sah ; 権利者名: 熊本大学、アルナイラムファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ; 出願年月日: 20190220 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 抗トランスサイレチンヒト化抗体
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015-559913 ; 発明者名: 安東由喜雄 城野博史 蘇 宇 細井亜樹彦 鳥飼正治 竹尾智予 上野真代 樋口浩文 副島見 中島敏博 ; 権利者名: 化学及血清療法研究所 ; 出願年月日: 20150123 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: アミロイドーシス治療薬の新規スクリーニング方法及びアミロイドーシスのための医薬組成物
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2019-094992 ; 発明者名: 植田光晴; 安東由喜雄; 水口峰之（富山大学） ; 権利者名: 国立大学法人 熊本大学 （富山大学は非承継） ; 出願年月日: 20190521 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: トランスサイレチン四量体安定化剤、及び、トランスサイレチンアミロイドーシス予防剤又は進行抑制剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2020-169831 ; 発明者名: 植田光晴,三隅洋平,増田曜章,安東由喜雄,松下博昭,澤下仁子 ; 権利者名: 株式会社カネカ、学校法人九州文化学園、国立大学法人熊本大学 ; 出願年月日: 20201007 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sakai K, Ueda M, Fukushima W, et al.; Nationwide survey on cerebral amyloid angiopathy in Japan.; Eur J Neurol , 26 (12) , 1487-1493 (2019); doi: 10.1111/ene.14031
• 原著論文2: Nishi s, Hoshino J, Yamamoto S, et al.; A multicenter cross sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan.; Nephrology , 23 (7) , 640-645 (2018); doi: 10.1111/nep.13077
• 原著論文3: Okuda Y, Yamada T, Ueda M, et al.; First Nationwide Survey of 199 Patients with Amyloid A Amyloidosis in Japan.; Intern Med , 57 (23) , 3351-3355 (2018); doi: 10.2169/internalmedicine.1099-18
• 原著論文4: Nishi S, Muso E, Shimizu A, et al.; A clinical evaluation of renal amyloidosis in the Japan renal biopsy registry: a cross-sectional study. ; Clin Exp Nephrol , 21 (4) , 624-632 (2017); doi: 10.1007/s10157-016-1326-0
• 原著論文5: Noguchi-Shinohara M, Komatsu J, Samuraki M, et al.; Cerebral amyloid angiopathy-related microbleeds and CSF biomarkers in Alzheimer’s disease.; J Alzheimers Dis , 55 (3) , 905-913 (2017); DOI: 10.3233/JAD-160651
• 原著論文6: Takase H, Tanaka M, Yamamoto A, et al.; Structural requirements of glycosaminoglycans for facilitating amyloid fibril formation of human serum amyloid A.; Amyloid , 23 (2) , 67-75 (2016); doi: 10.3109/13506129.2016.1168292
• 原著論文7: Ozawa D, Nomura R, Mangione PP, et al.; Multifaceted anti-amyloidogenic and pro-amyloidogenic effects of C-reactive protein and serum amyloid P component in vitro.; Sci Rep , 6 , 29077- (2016); doi: 10.1038/srep29077.
• 原著論文8: Nakagawa M,Sekijima Y, Yazaki M, et al.; Carpal tunnel syndrome: a common initial symptom of systemic wild-type ATTR (ATTRwt) amyloidosis.; Amyloid , 23 (1) , 58-63 (2016); doi: 10.3109/13506129.2015.1135792
• 原著論文9: Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y, et al.; The pathological and biochemical identification of possible seed-lesions of transmitted transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation.; The Journal of Pathology: Clinical Research. , 2 (2) , 72-79 (2016); doi: 10.1002/cjp2.36
• 原著論文10: Shimazaki C, Fuchida S, Suzuki K, et al.; Phase 1 study of bortezomib in combination with melphalan and dexamethasone in Japanese patients with relapsed AL amyloidosis.; Int J Hematol , 103 (1) , 79-85 (2016); doi: 10.1007/s12185-015-1901-2.
• 原著論文11: Tasaki M, Ueda M, Obayashi K, et al.; Rapid detection of wild-type and mutated transthyretins; Ann Clin Biochem , 53 (4) , 508-510 (2016); doi: 10.1177/0004563215605541.
• 原著論文12: Sato J, Okuda Y, Kuroda T,et al.; Detection of AA76, a common form of amyloid A protein, as a way of diagnosing AA amyloidosis.; Ann Clin Lab Sci , 46 (2) , 147-153 (2016)
• 原著論文13: Sekijima Y, Yazaki M, Oguchi K, et al.; Cerebral amyloid angiopathy in posttransplant patients with hereditary ATTR amyloidosis; Neurology , 87 (8) , 773-781 (2016); doi: 10.1212/WNL.0000000000003001
• 原著論文14: Watanabe-Nakayama T, Ono K, Itami M,et al.; High-speed atomic force microscopy reveals structural dynamics of amyloid β1-42 aggregates.; Proc Natl Acad Sci USA , 113 (21) , 5835-5840 (2016); doi: 10.1073/pnas.1524807113
• 原著論文15: Ando Y, Sekijima Y, Obayashi K, et al.; Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Varl30Met: A phase III, open-label study.; J Neurol Sci , 362 , 266- (2016); doi: 10.1016/j.jns.2016.01.046
• 原著論文16: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K,et al.; C-terminal sequence of amyloid-resistant type F apolipoprotein A-II inhibits amyloid fibril formation of apolipoprotein A-II in mice.; Proc Natl Acad Sci U S A , 112 (8) , 836-845 (2015); doi: 10.1073/pnas.1416363112
• 原著論文17: Hori Y, Hashimoto T, Nomoto H, et al.; Role of Apolipoprotein E in β-Amyloidogenesis: ISOFORM-SPECIFIC EFFECTS ON PROTOFIBRIL TO FIBRIL CONVERSION OF Aβ IN VITRO AND BRAIN Aβ DEPOSITION IN VIVO; J. Biol Chem , 290 (24) , 15163-15174 (2015); doi: 10.1074/jbc.M114.622209
• 原著論文18: Ericzon BG, Wilczek HE, Larsson M, et al.; Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis: After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative?; Transplantation , 99 (9) , 1847-1854 (2015); doi: 10.1097/TP.0000000000000574
• 原著論文19: Kawaji T, Inoue T, Hara R,et al.; Long-term outcomes and complications of trabeculectomy for secondary glaucoma in patients with familial amyloidotic polyneuropathy.; PLoS One , 9 (5) , e96324- (2014); doi: 10.1371/journal.pone.0096324
• 原著論文20: Koike H, Sobue G; What is the prototype of familial amyloid polyneuropathy?; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 85 (7) , 713- (2014); doi: 10.1136/jnnp-2013-3062401

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-13
• 更新日: 2021-07-01

収支報告書

• 文献番号: 201610022Z
• 報告年月日: 2018年02月14日

収入

• (1)補助金交付額: 9,158,000円
• (2)補助金確定額: 9,158,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	4,958,404円
		人件費・謝金	361,216円
		旅費	1,197,930円
		その他	537,910円
	間接経費		2,113,000円
	合計		9,168,460円

備考

備考

自己資金10,459円、利息1円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-02-15
• 更新日: -