国際標準に立脚した奇形症候群領域の診療指針に関する学際的・網羅的検討

文献情報

• 文献番号: 201610005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 国際標準に立脚した奇形症候群領域の診療指針に関する学際的・網羅的検討
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-035
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部 臨床遺伝学センター)

研究分担者(所属機関)

• 松原　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター・研究所)
• 森崎　裕子(公益財団法人日本心臓血圧研究振興会付属榊原記念病院・臨床遺伝科)
• 増井　徹(慶應義塾大学　医学部　臨床遺伝学センター)
• 仁科　幸子(国立研究開発法人国立成育医療研究センター　感覚器・形態外科部　)
• 松永　達雄(独立行政法人国立病院機構東京医療センター　臨床研究センター 聴覚平衡覚研究部)
• 小崎　里華(国立研究開発法人国立成育医療研究センター　生体防御系内科部　遺伝診療科)
• 青木　洋子(国立大学法人東北大学大学院医学系研究科)
• 森山　啓司(国立大学法人東京医科歯科大学大学院・医歯学総合研究科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構・神奈川県立こども医療センター・遺伝科)
• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター　遺伝科)
• 古庄　知己(国立大学法人信州大学医学部附属病院 遺伝子医療研究センター)
• 緒方　勤(国立大学法人浜松医科大学・医学部小児科学講座)
• 齋藤　伸治(公立大学法人名古屋市立大学大学院医学研究科　新生児・　小児科医学分野)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子保健総合医療センター遺伝診療科)
• 松浦　伸也(国立大学法人広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 副島　英伸(国立大学法人佐賀大学医学部分子生命科学講座)
• 吉浦孝一郎(国立大学法人長崎大学　原爆後障害医療研究所)
• 沼部　博直(国立大学法人お茶の水女子大学　基幹研究院)
• 樋野村亜希子(国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所　難病・疾患資源研究部)
• 難波　栄二(国立大学法人鳥取大学　生命機能研究支援センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 30,100,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

〈奇形症候群医療支援ネットワークの形成〉合併症が他臓器にわたる奇形症候群患者に最善の医療を提供する為に全国各地域の専門医・ナショナルセンターと先天異常を専門とする各科の専門医との連携を目的とする。〈疾患特異的成長手帳の必要性〉プライマリーケア医師・患者家族に対して年齢に応じた疾患の手引きを提供し診療の標準化を目指す事を目的に疾患特異的成育手帳を作成する。〈遺伝子変異陽性患者の全国分布の把握〉稀少疾患の自然歴や合併症に関する情報を得る事や将来的な薬物治療の実施を念頭に置き、患者個人のプライバシーを保護しつつ患者・主治医と研究者の継続的な連携の確保を企図した。〈患者由来研究資源の活用の為の基盤〉研究リソースとする為の方法の最適化を行いつつ医薬基盤研を通じて研究班内外の研究者に公開する為のフレームワークを設計・運用を目的とした。

研究方法

〈研究班の体制〉日本小児遺伝学会の全面的支援及び耳鼻科・眼科・歯科専門医の参画により「先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした情報・検体共有のフレームワークの確立」班を組織し臨床研究ネットワーク体制を構築した。〈研究対象〉当該ネットワークを活用し「主要な奇形症候群の診療指針に関する学際的・網羅的検討」を行いエビデンスに基づいた診療指針の確立・普及を行った。〈臨床症状と合併症と変異のデータベース登録〉成長発達・合併症に係わる臨床情報を体系的に収集しデータベース化し後ろ向き及び前向きに登録した。先行研究班等が遺伝子診断により診断の確定した奇形症候群患者の遺伝子変異を集積し、国際遺伝子変異レジストリーLOVD形式にて国際的に公開している。〈疾患特異的成長手帳〉集積した合併症データをエビデンスとして健康管理の為の年齢別のチェックリストを作成・公開し、我国の医療環境下における妥当性を検証した。〈非典型症例の遺伝子診断による臨床診断基準の再評価〉当研究グループにて策定・策定中の臨床診断基準に部分的にのみ合致する患者には遺伝子診断を実施し変異陽性例の症状幅を明らかにした。〈遺伝子変異陽性患者の登録〉各施設の倫理委員会の承認を経て実施した遺伝子診断により既に確定診断されている患者のレジストリーを作成、登録を進めると共に遺伝子変異のリストを個人情報を削除し、ウェブサイトに公開した。〈患者由来研究資源の活用の為の基盤〉登録のあり方について日本小児遺伝学会の倫理委員会で討議し研究班との連携の枠組みを策定した。末梢血リンパ球を収集し「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究：疾患特異的iPS細胞技術を用いた神経難病研究」研究班を含む疾患特異的研究者グループに提供した。

結果と考察

【結果】〈臨床症状と合併症と変異のデータベース登録〉H27年に引き続きHPO 形式に従い体系的・網羅的な表現型・症状の集積・登録を継続した。米国NIHによる先天異常症候群の変異陽性例の表現型の国際共有のプロジェクトに日本代表として参画した。〈疾患特異的成長手帳〉本研究班の対象疾患45疾患に関して診断基準・重症度分類を策定した。日本小児遺伝学会と連携し全45疾患の診療ガイドラインも策定を終え普及を図っている。〈患者由来研究資源の活用の基盤〉研究協力を希望する患者が自らの意思でウェブ登録しiPS研究協力機関に受診する事を支援するウェブサイトの運営を行った。H29.3.10迄に合計9件の登録があり先天異常症候群の細胞株339件を受け入れた。【考察】疾患特異的成長手帳は合併症の予防・早期診断という観点から医療の標準化・医療水準の向上に貢献し患者のQOL向上に期待できる。さらには医療機関と教育・福祉関係者との連携を促進する働きも期待できる。この手引きは研究班のネットワーク活動を通じて得られ同時に多くの共同研究が遂行された。集積データの臨床医・研究者による活用という難病事業に共通する課題の解決にも反映し手帳の将来的有用性が示された。研究班で診断基準の作成に関与した疾患のうち、8疾患については指定難病の診断に必要な遺伝学的検査であることが評価され保険適応となった。今後他の指定難病の確定診断の為の遺伝学的検査についても、順次保険適応として認められる事が期待される。

結論

H25年度までの研究班で疾患毎に起草した後研究分担者間で疾患間の記載方法の統一を図った。この結果先天異常症候群の共通の特徴として難聴・言語療法、屈折障害と眼鏡の使用、咬合障害と矯正歯科治療などに関する方針の記載の充実を図る事が必要であり、全国の小児耳鼻科・眼科・歯科医師との連携の必要が明らかとなった。H26年度からはその専門医が加わり疾患特異的成長手帳に関して各専門医師より網羅的な検討が行われた。母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を45疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェックポイントを明記することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 国際標準に立脚した奇形症候群領域の診療指針に関する学際的・網羅的検討
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-035
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部 臨床遺伝学センター)

研究分担者(所属機関)

• 松原　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター研究所)
• 森崎　裕子(公益財団法人日本心臓血圧研究振興会付属榊原記念病院・臨床遺伝科)
• 増井　徹(慶應義塾大学　医学部　臨床遺伝学センター)
• 仁科　幸子(国立研究開発法人国立成育医療研究センター　感覚器・形態外科部　)
• 松永　達雄(独立行政法人国立病院機構東京医療センター　臨床研究センター　聴覚障害研究室)
• 小崎　里華(国立研究開発法人国立成育医療研究センター　生体防御系内科部　遺伝診療科)
• 青木　洋子(国立大学法人東北大学・大学院医学系研究科　)
• 森山　啓司(国立大学法人東京医科歯科大学大学院・医歯学総合研究科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター･遺伝科)
• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター･遺伝科)
• 古庄　知己(国立大学法人信州大学医学部附属病院・遺伝子医療研究センター)
• 緒方　勤(国立大学法人浜松医科大学・小児科学講座)
• 齋藤　伸治(公立大学法人名古屋市立大学・大学院医学研究科　新生児・小児医学分野)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院・愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター)
• 松浦　伸也(国立大学法人広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 副島　英伸(国立大学法人佐賀大学・医学部　分子生命科学講座)
• 吉浦　孝一郎(国立大学法人長崎大学・原爆後障害医療研究所)
• 沼部　博直(国立大学法人お茶の水女子大学　基幹研究院)
• 樋野村亜希子(国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 　難病・疾患資源研究部)
• 難波　栄二(国立大学法人鳥取大学　生命機能研究支援センター)
• 坂手　龍一(国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所　難病・疾患資源研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

〈奇形症候群医療支援ネットワークの形成〉全身疾患である先天異常症候群患者に最善の医療を提供する為に全国の専門医と先天異常を専門とする各科の専門医との連携を目的とする。〈疾患特異的成長手帳の必要性〉プライマリーケア医師・患者家族に対して年齢に応じた疾患の手引きを提供し、診療の標準化を目指す。〈遺伝子変異陽性患者の全国分布の把握〉稀少疾患の自然歴や合併症に関する情報を得る事や将来的な薬物治療の実施を念頭に置き、患者個人のプライバシーを保護しつつ患者・主治医と研究者の継続的な連携の確保を企図した。〈患者由来研究資源の活用のための基盤〉研究リソースとする為の方法の最適化を行いつつ、医薬基盤研を通じて研究班内外の研究者に公開する為のフレームワークを設計・運用を目的とした。

研究方法

〈研究班の体制〉日本小児遺伝学会の全面的支援により「先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした情報・検体共有のフレームワークの確立」班を組織し、H26年度より耳鼻科・眼科・歯科の専門医との連携を深め「国際標準に立脚した奇形症候群領域の診療指針に関する学際的・網羅的検討」班に発展させた。〈研究対象〉当該ネットワークを活用し「主要な奇形症候群の診療指針に関する学際的・網羅的検討」を行い、エビデンスに基づいた診療指針の確立・普及を行った。〈臨床症状と合併症と変異のデータベース登録〉成長発達・合併症に関わる臨床情報を体系的に収集しデータベース化し、後ろ向き及び前向きに登録した。H26年度より先行研究班等が遺伝子診断により診断の確定した奇形症候群患者の遺伝子変異を集積し、国際遺伝子変異レジストリーLOVD形式にて国際的に公開している。〈疾患特異的成長手帳〉集積した合併症データをエビデンスとして健康管理の為の年齢別のチェックリストを作成・公開し、わが国の医療環境下における妥当性を検証した。〈非典型症例の遺伝子診断による臨床診断基準の再評価〉臨床診断基準に部分的にのみ合致する患者には遺伝子診断を実施し、変異陽性例の症状幅を明らかにした。〈遺伝子変異陽性患者の登録〉各施設の倫理委員会の承認を経て実施した遺伝子診断により、既に確定診断されている患者のレジストリーを作成し、登録を進めつつ遺伝子変異のリストを個人情報削除の上でウェブサイトに公開した。〈患者由来研究資源の活用のための基盤〉登録のあり方について日本小児遺伝学会倫理委員会で討議し、学会と研究班の連携の枠組みを策定した。末梢血リンパ球を収集し「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究：疾患特異的iPS細胞技術を用いた神経難病研究」研究班を含む疾患特異的研究者グループに提供した。

結果と考察

・結果〈臨床症状と合併症と変異のデータベース登録〉H26年度にセントラルデータベースの構築を完了し、H27年度からHPO形式に従って体系的・網羅的な表現型・症状の集積・登録を開始した。H28年度までに73件を詳細に登録済みで、当該システムを用いて全班員で双方向的なやり取りを継続している。〈疾患特異的成長手帳〉本研究班の全45対象疾患に関して対象基準・重症度分類、疾患特異的成長手帳を策定した。うち29疾患は小児慢性特定疾患に認定されている。さらに24疾患が指定難病として新たに認定された。H28年度は日本小児遺伝学会と連携し、診断基準・診療ガイドラインの普及を図った。〈患者由来研究資源の活用のための基盤〉難病法成立以降の指定難病検討委員会並びに難病対策委員会の議事録データをテキストマイニングの手法を用いて分析し難病対策に関する議論の主軸を明確化し、将来的に検討を要する課題について考察した。
・考察　本研究で策定した疾患特異的成長手帳は、合併症の予防・早期診断という観点から医療の標準化・医療水準の向上に貢献し患者のQOL向上に期待できる。これにより医療機関と教育・福祉関係者との連携を促進する働きも期待できる。この手引きは研究班のネットワーク活動を通じて得られ、同時に多くの共同研究が遂行された。集積データの臨床医・研究者による活用という難病事業に共通する課題の解決に反映させ、手帳の将来的有用性が示された。研究班で診断基準の作成に関与した疾患のうち8疾患については指定難病の診断に必要な遺伝学的検査であることが評価され、保険適応となった。他の指定難病の確定診断のための遺伝学的検査についても、順次保険適応として認められると期待される。

結論

H25年度迄の研究班で疾患毎に起草した後、研究分担者間で疾患間の記載方法の統一を図った。先天異常症候群の共通の特徴である、難聴・言語療法、屈折障害と眼鏡の使用、咬合障害と矯正歯科治療などに関する方針の記載の充実を図った。母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を45疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェックポイントを明記する事ができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究班の対象疾患45疾患に関して対象基準・重症度分類を策定し、疾患特異的成長手帳に関しては37疾患について策定した。うち13疾患は小児慢性特定疾患に新規認定された。さらにH27年までに19疾患が指定難病として認定された。難病法成立以降の指定難病検討委員会並びに難病対策委員会の議事録データをテキストマイニングの手法を用いて分析し、難病対策に関する議論の主軸を明確化し、将来的に検討を要する課題について考察した.
• 臨床的観点からの成果: 本研究で策定した疾患特異的成長手帳は、合併症の予防・早期診断という観点から医療の標準化・医療水準の向上に貢献し、患者のQOL向上にも有効と期待される。これにより医療機関と教育・福祉関係者との連携を促進する働きも期待できる。集積データの臨床医・研究者による活用という難病事業に共通する課題の解決に反映させ、手帳の将来的有用性が示された。研究班で診断基準の作成に関与した疾患のうち、8疾患については、指定難病の診断に必要な遺伝学的検査であることが評価され、保険適応となった。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の対象疾患45疾患のうち37疾患について診療ガイドラインの策定を終え、疾患特異的成長手帳を整備した。
• その他行政的観点からの成果: 対象疾患45疾患のうち13疾患は小児慢性特定疾患に新規認定され、19疾患が指定難病として認定され、11疾患は指定難病候補となった。
• その他のインパクト: 該当なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 24件
• 原著論文（英文等）: 105件
• その他論文(和文): 51件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 111件
• 学会発表(国際学会等): 35件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 23件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shiga M, Ogawa T, Ekprachayakoon I,et.al.; Orthodontic treatment and long-term management of a patient with Marfan syndrome.; Cleft Palate-Craniofacial J , 54 (3) , 358-367 (2017)
• 原著論文2: Mizumoto S, Kosho T,. Hatamochi A, et.al; Defect in dermatan sulfate in urine of patients with Ehlers-Danlos syndrome caused by a CHST14/D4ST1 deficiency.; Clin Biochem , 50 (12) , 670-677 (2017)
• 原著論文3: Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J,et.al.; The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes.; Am J Med Genet C Semin Med Genet , 175 (1) , 8-26 (2017)
• 原著論文4: Brady AF, Demirdas S, Fournel-Gigleux S, et.al.; The Ehlers-Danlos syndromes, rare types.; Am J Med Genet C Semin Med Genet , 175 (1) , 70-115 (2017)
• 原著論文5: Ohishi A, Nishimura G, Kato F, et.al.; Mutation analysis of FGFR1-3 in 11 Japanese patients with syndromic craniosynostoses.; Am J Med Genet A , 173 (1) , 157-162 (2017)
• 原著論文6: 樋野村亜希子、倉田真由美、小原有弘、et.al.; 指定難病はどのように選考されたのか－難病対策の検討委員会における検討過程の要点整理; 難病と在宅ケア , 221 (12) , ４４-４７ (2017)
• 原著論文7: Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, et.al.; Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement.; Nat Rev Endocrinol , 13 (2) , 105-124 (2017)
• 原著論文8: Aoki Y, Niihori T, Inoue S,et.al.; Recent advances in RASopathies.; J Hum Genet , 61 (1) , 9-33 (2016)
• 原著論文9: Yaoita M, Niihori T, Mizuno S,et.al.; Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations.; Hum Genet , 135 (2) , 209-222 (2016)
• 原著論文10: Maeda J, Kosaki K, Shiono J, et.al.; Variable severity of cardiovascular phenotypes in patients with an early-onset form of Marfan syndrome harboring FBN1 mutations in exons 24-32.; Heart Vessels , 31 (10) , 1717-1723 (2016)
• 原著論文11: Watanabe S, Shimizu K, Ohashi H,et.al; Detailed analysis of 26 cases of 1q partial duplication/triplication syndrome.; Am J Med Genet A. , 170 (4) , 908-917 (2016)
• 原著論文12: Miyake N, Abdel-Salam G, Yamagata T,et.al.; Clinical features of SMARCA2 duplication overlap with Coffin-Siris syndrome.; Am J Med Genet A. , 170 (10) , 2662-2670 (2016)
• 原著論文13: Matsubara K, Murakami N, Fukami M,et.al; Risk assessment of medically assisted reproduction and advanced maternal ages in the development of Prader-Willi syndrome due to UPD(15)mat.; Clin Genet , 89 (5) , 614-619 (2015)
• 原著論文14: Gohda Y, Oka S, Matsunaga T, et.al.; Neonatal case of novel KMT2D mutation in Kabuki syndrome with severe hypoglycemia.; Pediatr Int , 57 (4) , 726-728 (2015)
• 原著論文15: Okamoto N, Miya F, Tsunoda T,; Targeted next-generation sequencing in the diagnosis of neurodevelopmental disorders.; Clin Genet , 88 (3) , 288-292 (2015)
• 原著論文16: Kon M, Suzuki E, Dung VC,et.al.; Molecular basis of non-syndromic hypospadias: Systematic mutation screening and genome-wide copy-number analysis of 62 patients。; Hum Reprod , 30 (3) , 499-506 (2015)
• 原著論文17: Nishi E, Mizuno S, Nanjo Y,et.al; A novel heterozygous MAP2K1 mutation in a patient with Noonan syndrome with multiple lentigine.; Am J Med Genet A , 167 (2) , 407-411 (2015)
• 原著論文18: Goto M, Saito Y, Honda R, Saito T, et.al.; Episodic tremors representing cortical myoclonus are characteristic in Angelman syndrome due to UBE3A mutations.; Brain Dev , 37 (2) , 216-222 (2015)
• 原著論文19: Takenouchi T, Sakamoto Y, Miwa T,et.al.; Severe craniosynostosis with Noonan syndrome phenotype associated with SHOC2 mutation: Clinical evidence of crosslink between FGFR and RAS signaling pathways.; Am J Med Genet A. , 164 (11) , 2869-2872 (2014)
• 原著論文20: Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H,et.al.; Coffin-Siris syndrome is a SWI/SNF complex disorder.; Clin Genet , 85 (6) , 548-554 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-06-13
• 更新日: 2021-07-01

収支報告書

• 文献番号: 201610005Z
• 報告年月日: 2018年02月15日

収入

• (1)補助金交付額: 39,129,000円
• (2)補助金確定額: 38,900,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 229,000円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	14,141,552円
		人件費・謝金	6,276,224円
		旅費	2,782,280円
		その他	6,671,153円
	間接経費		9,029,000円
	合計		38,900,209円

備考

備考

229,000円 返還

公開日・更新日

• 公開日: 2018-02-19
• 更新日: -