難治性聴覚障害に関する調査研究

文献情報

文献番号
201610004A
報告書区分
総括
研究課題名
難治性聴覚障害に関する調査研究
課題番号
H26-難治等(難)-一般-032
研究年度
平成28(2016)年度
研究代表者(所属機関)
宇佐美　真一(国立大学法人信州大学 学術研究院医学系)
研究分担者(所属機関)
  • 福田　諭(北海道大学大学院　医学研究科 )
  • 佐藤　宏昭(岩手医科大学　医学部)
  • 原　晃(筑波大学　医学医療系)
  • 石川　浩太郎(国立障害者リハビリテーションセンター )
  • 池園　哲郎(埼玉医科大学　医学部)
  • 野口　佳裕(信州大学　医学部 )
  • 武田　英彦(虎の門病院　耳鼻咽喉科)
  • 加我　君孝(東京医療センター臨床研究センター )
  • 松永　達雄(東京医療センター臨床研究センター)
  • 小川　郁(慶應大学　医学部)
  • 山岨　達也(東京大学　医学部)
  • 佐野　肇(北里大学　医療衛生学部)
  • 岩崎　聡(信州大学　医学部 )
  • 曽根　三千彦(名古屋大学大学院　医学系研究科 )
  • 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院)
  • 西崎　和則(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科)
  • 羽藤　直人(愛媛大学　医学部)
  • 中川　尚志(九州大学　医学部)
  • 東野　哲也(宮崎大学　医学部)
  • 高橋　晴雄(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
  • 小橋　元(獨協大学　医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成28(2016)年度
研究費
14,355,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
難聴は音声言語コミュニケーションの際に大きな障害となるため、日常生活や社会生活の質（QOL）の低下を引き起こし、長期に渡って生活面に支障を来たすため、診断法・治療法の開発が期待されている重要な疾患のひとつである。しかしながら、聴覚障害という同一の臨床症状を示す疾患の中に原因の異なる多くの疾患が混在しており、各疾患ごとの患者数が少なく希少であるため、効果的な診断法および治療法は未だ確立されていない状況である。本研究では、指定難病である若年発症型両側性感音難聴、アッシャー症候群、ミトコンドリア病を中心に、その類縁疾患（関連疾患）である急性高度感音難聴および、慢性高度難聴を対象に、All Japanの研究体制で調査研究を行う事により、希少な疾患の臨床実態および治療効果の把握を効率的に実施し、診断基準の改訂、重症度分類の改訂および科学的エビデンスに基づいた診療ガイドラインの策定を目的としている。
研究方法
平成28年度は前年度までに引き続き、診断基準改定、診療ガイドライン策定および改訂のための基盤情報となる症例登録レジストリ・ソフトウエアに収集されたデータの分析と、AMED研究班と連携して遺伝子解析を行い、若年発症型両側性感音難聴の罹患者頻度の推計に関する研究、新規若年発症型両側性感音難聴原因遺伝子POU4F3遺伝子変異の臨床像に関する検討、アッシャー症候群の罹患者頻度の推計に関する検討を中心に研究を行った。また、2016年に刊行した「遺伝性難聴の診療の手引き」に関して、関連学会等で発表を行い普及啓発に向けた活動を行った。また、類縁疾患である急性感音難聴に関しては、前年度までに症例登録レジストリ・ソフトウエアを用いた症例登録を通じて集積した臨床情報の詳細な分析を行った。
結果と考察
平成28年度は、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴およびアッシャー子症候群の罹患者頻度を明らかにするとともに、日本人患者に見出される変異スペクトラムを明らかにすることを目的にAMED研究班と連携して遺伝子解析を進めるとともに、変異の見出された症例の臨床情報を収集し、その臨床的特徴について詳細に検討を行った。その結果、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴患者の占める割合は3.9％程度であることが明らかとなった。また、臨床像・遺伝形式に関しては概ね過去の報告と一致した臨床像を呈していたが、TMPRSS3遺伝子変異例、WFS1遺伝子変異例で過去の報告とは異なる臨床像を呈する症例があることが明らかとなった。今後、さらに解析対象を増やし広く症例を集積していくことが必要である。また、若年発症型両側性感音難聴の候補遺伝子としてPOU4F3遺伝子に着目し遺伝子解析を実施するとともに臨床情報の分析を行った。その結果、POU4F3遺伝子変異による難聴症例は遅発性の症例が多く、全例進行の自覚を有していたことから、若年発症型両側性感音難聴の原因遺伝子であることが明らかとなった。
　また、アッシャー症候群に関しては、我が国における罹患者頻度の推計を目的に先天性重度感音難聴症例に絞って解析を行い、日本人における罹患者がおおよそ10万人に1.7人であることを明らかにした。また、変異を認めた症例では、独歩開始の遅れを認める場合が多く遺伝学的検査と組み合わせることで早期介入を行うための重要な情報になり得ることを明らかにした。また、突発性難聴に関しては、重症度・治療効果に関連した因子を検討したところ、めまい症状の随伴、心疾患の既往、脳梗塞の既往、糖尿病の既往が関連していることが明らかとなった。また、治療法に関しては副腎皮質ステロイドに加えプロスタンディン製剤を併用した群では、併用しなかった群よりも、初診時の重症度が高いにもかかわらず、同等の治療成績となることが多数例の検討により明らかになった。
結論
平成28年度は、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴の割合および遺伝子変異の種類と頻度を明らかにすることを目的に遺伝子解析を進め、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴患者の占める割合は3.9％であることを明らかにした。また、若年発症型両側性感音難聴を引き起こし得る新規の原因遺伝子候補としてPOU4F3遺伝子に着目し、日本人難聴患者における頻度、臨床的特徴を明らかにした。アッシャー症候群に関しては、我が国における罹患者頻度の推計を目的に、先天性重度感音難聴症例の遺伝子解析を行い、日本人における罹患者がおおよそ10万人に1.7人であることを明らかにした。また、類縁疾患である急性感音難聴に関しては、前年度までに症例登録レジストリ・ソフトウエアを用いた症例登録を通じて集積した臨床情報の詳細な分析を行い、疾患の原因に関する疫学調査を行うとともに、重症度や予後と関連する因子を明らかにした。

公開日・更新日

公開日
2017-06-02
更新日
-

研究報告書（紙媒体）

文献情報

文献番号
201610004B
報告書区分
総合
研究課題名
難治性聴覚障害に関する調査研究
課題番号
H26-難治等(難)-一般-032
研究年度
平成28(2016)年度
研究代表者(所属機関)
宇佐美　真一(国立大学法人信州大学 学術研究院医学系)
研究分担者(所属機関)
  • 福田　諭(北海道大学大学院　医学研究科)
  • 佐藤　宏昭(岩手医科大学　医学部)
  • 原　晃(筑波大学　医学医療系)
  • 石川　浩太郎(国立障害者リハビリテーションセンター)
  • 池園　哲郎(埼玉医科大学　医学部)
  • 野口　佳裕(信州大学　医学部)
  • 武田　英彦(虎の門病院　耳鼻咽喉科)
  • 加我　君孝(東京医療センター臨床研究センター)
  • 松永　達雄(東京医療センター臨床研究センター)
  • 小川　郁(慶應大学　医学部)
  • 山岨　達也(東京大学　医学部)
  • 佐野　肇(北里大学　医療衛生学部)
  • 岩崎　聡(信州大学　医学部)
  • 曽根　三千彦(名古屋大学大学院　医学系研究科)
  • 内藤　泰(神戸市立医療センター中央市民病院)
  • 西崎　和則(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科)
  • 羽藤　直人(愛媛大学　医学部)
  • 中川　尚志(九州大学　医学部)
  • 東野　哲也(宮崎大学　医学部)
  • 高橋　晴雄(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
  • 小橋　元(獨協大学　医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成28(2016)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
難聴は音声言語コミュニケーションの際に大きな障害となるため、日常生活や社会生活の質（QOL）の低下を引き起こし、長期に渡って生活面に支障を来たすため、診断法・治療法の開発が期待されている重要な疾患のひとつである。しかしながら、聴覚障害という同一の臨床症状を示す疾患の中に原因の異なる多くの疾患が混在しており、各疾患ごとの患者数が少なく希少であるため、効果的な診断法および治療法は未だ確立されていない状況である。本研究では、指定難病である若年発症型両側性感音難聴、アッシャー症候群、ミトコンドリア病を中心に、その類縁疾患（関連疾患）である急性感音難聴および、慢性感音難聴を対象に、All Japanの研究体制で調査研究を行う事により、希少な疾患の臨床実態および治療効果の把握を効率的に実施し、診断基準の改訂、重症度分類の改訂および科学的エビデンスに基づいた診療ガイドラインの策定を目的としている。
研究方法
本研究では、診断基準改定、診療ガイドライン策定および改訂のための基盤情報となる症例登録レジストリ・ソフトウエアを用いた症例登録をAll Japanの研究体制で実施し、突発性難聴に関しては3,149例、急性低音障害型感音難聴は1,052例、遺伝性難聴に関しては3,450例と非常に多くの症例の詳細な臨床情報（家族歴、聴力像、随伴症状、重症度）および治療実態（治療法とその効果）のデータを収集することができた。また、AMED班との連携により遺伝子解析を行い難聴の原因診断を行うとともに、臨床的特徴や治療効果に関して検討を行った。また、比較的多くの症例情報の集積された急性感音難聴に関しては、予後予測因子、治療効果に影響を及ぼす因子に関する検討を行った。
結果と考察
本研究では症例登録レジストリを活用しAll Japanの研究体制で遺伝性難聴および急性感音難聴、慢性感音難聴の臨床情報（家族歴、聴力像、随伴症状、重症度）および治療実態（治療法とその効果）のデータを収集を行った。また、AMED班との連携により遺伝子解析を行い、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴およびアッシャー子症候群の罹患者頻度を明らかにするとともに、日本人患者に見出される変異スペクトラムを明らかにし、その臨床的特徴について詳細に検討を行った。その結果、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴患者の占める割合は3.9％程度であることが明らかとなった。また、若年発症型両側性感音難聴の候補遺伝子としてPOU4F3遺伝子に着目して遺伝子解析を実施し、POU4F3遺伝子変異による難聴症例は遅発性の症例が多く難聴の進行を自覚していたことから、若年発症型両側性感音難聴の原因遺伝子であることを明らかにした。また、アッシャー症候群に関しては、我が国における罹患者頻度の推計を目的に先天性重度感音難聴症例に絞って解析を行い、日本人における罹患者がおおよそ10万人に1.7人であることを明らかにした。
突発性難聴に関しては、重症度・治療効果に関連した因子を検討したところ、めまい症状の随伴、心疾患の既往、脳梗塞の既往、糖尿病の既往が関連していることが明らかとなった。また、治療法に関しては副腎皮質ステロイドに加えプロスタンディン製剤を併用した群では、併用しなかった群よりも、初診時の重症度が高いにもかかわらず、同等の治療成績となることが多数例の検討により明らかになった。また、日本聴覚医学会アドホック委員会と共同で「遺伝性難聴の診療の手引き」を作成するとともに、日本耳鼻咽喉科学会の承認を得て、平成28年2月に「遺伝性難聴の診療の手引き2016」として出版を行った。
結論
本研究ではAll Japanの研究体制で、症例登録レジストリ・ソフトウエアを用いた症例登録を行い効率的にデータ収集するとともに、疫学的検討（重症度、難聴の予後、随伴症状、治療効果）を行い、臨床的特徴を明らかにすることができた。特に遺伝性難聴に関しては、AMED班との連携により遺伝子解析を実施し、日本人難聴患者における若年発症型両側性感音難聴およびアッシャー症候群の罹患者頻度を明らかにした。　また、日本聴覚医学会アドホック委員会と共同で「遺伝性難聴の診療の手引き」を作成するとともに、日本耳鼻咽喉科学会の承認を得て、平成28年2月に「遺伝性難聴の診療の手引き2016」として出版を行った。また、類縁疾患である急性感音難聴に関しては、重症度・治療効果に関連した因子として、めまい症状の随伴、心疾患の既往、脳梗塞の既往、糖尿病の既往が関連していることが明らかとなった。また、治療法に関しては副腎皮質ステロイドにプロスタンディン製剤を併用した群では、単独群よりも、初診時の重症度が高いにもかかわらず、同等の治療成績となることを明らかにした。

公開日・更新日

公開日
2017-06-02
更新日
-

研究報告書（紙媒体）

行政効果報告

文献番号
201610004C

成果

専門的・学術的観点からの成果
本研究班では、若年発症型両側性感音難聴、ミトコンドリア難聴およびUsher症候群を中心に類縁疾患の症例登録レジストリを用いた臨床情報収集を実施し、我が国における罹患者頻度や臨床実態の把握を行った。また、AMED班との連携により遺伝子解析を進め、比較的まれな原因遺伝子変異を多少見出すとともに、その詳細な臨床像を明らかにし論文として報告した。これらの成果は疾病の発症メカニズム・治療法の開発などの研究領域の基盤となる情報であり、今後新たな研究の進展が期待される。
臨床的観点からの成果
本研究により実態の明らかでなかった若年発症型両側性感音難聴、ミトコンドリア難聴およびUsher症候群の臨床症状および治療実態に関する詳細な検討ができたことにより、適切な治療法の選択につながることが期待される。また、適切な医療均てん化を目的に策定した「遺伝性難聴の診療の手引き2016」に原因別の治療法に関するまとめを掲載した。遺伝学的検査が原因診断として有用であるだけでなく予後予測や、治療法の選択ことを明らかにすることができた。
ガイドライン等の開発
本研究で明らかとなった臨床情報および治療実態の結果および遺伝子解析研究の成果を基に、日本聴覚医学会「難聴遺伝子診断に関するアドホック委員会」と共同で編集作業を行い、日本耳鼻咽喉科学会によるレビューを受けて、2016年に日本聴覚医学会編「遺伝性難聴の診療の手引き2016」金原出版の一部として研究成果を公表することができた。
その他行政的観点からの成果
本研究班を通じて、若年発症型両側性感音難聴、ミトコンドリア病、Usher症候群に関する疾患情報提供を行った。2015年7月よりこれら疾患が指定難病に追加された。また、詳細な臨床情報調査を実施しており、適切な医療の提供とともに、適切な医療、福祉的支援の方策を決定する上での基盤となる情報を収集することができた。
その他のインパクト
第10回日本小児耳鼻咽喉科学会に併せて患者会（人工内耳友の会ACITA、声援隊、日本盲ろう者協会、TOARCHの会など）との交流および患者会のブースを設けて啓蒙活動を実施した。

発表件数

原著論文（和文）
20件
原著論文（英文等）
78件
その他論文(和文)
20件
その他論文(英文等)
1件
学会発表(国内学会)
77件
学会発表(国際学会等)
28件
その他成果(特許の出願)
1件
その他成果(特許の取得)
1件
日本特許第6000239号（2016/9/9）
その他成果(施策への反映)
2件
若年発症型両側性感音難聴、アッシャー症候群の難病指定
その他成果(普及・啓発活動)
2件
遺伝性難聴の診療の手引き2016刊行 小児耳鼻咽喉科学会での患者会ブース展示

特許

特許の名称
未変性Ｃｏｃｈｌｉｎ－ｔｏｍｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＴＰ）に反応する抗体及びそれを用いたＣＴＰの測定方法
詳細情報
分類:
特許番号: 日本特許第6000239号（2016/9/9）
発明者名: 池園哲郎、志風沙登美
権利者名: 学校法人埼玉医科大学
出願年月日: 20120402
取得年月日: 20160909
国内外の別: 国内、米国、欧州

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Kitano T, Miyagawa M, Nishio SY, et al.
POU4F3 mutation screening in Japanese hearing loss patients: Massively parallel DNA sequencing-based analysis identified novel variants associated with autosomal dominant hearing loss.
PLoS One , 12 (5) , e0177636-  (2017)
doi: 10.1371/journal.pone.0177636. eCollection 2017.
原著論文2
Nishio SY, Usami SI.
Outcomes of cochlear implantation for the patients with specific genetic etiologies: a systematic literature review.
Acta Otolaryngol. , 137 (7) , 730-742  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2016.1276303.
原著論文3
Wada T, Sano H, Nishio SY, et al.
Differences between acoustic trauma and other types of acute noise-induced hearing loss in terms of treatment and hearing prognosis.
Acta Otolaryngol. , 137S , S48-S52  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1297899
原著論文4
Kitoh R, Nishio SY, Ogawa K, et al.
Nationwide epidemiological survey of idiopathic sudden sensorineural hearing loss in Japan.
Acta Otolaryngol. , 137S , S8-S16  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1297537.
原著論文5
Matsuda H, Sakamoto K, Matsumura T, et al.
A nationwide multicenter study of the Cochlin tomo-protein detection test: clinical characteristics of perilymphatic fistula cases.
Acta Otolaryngol. , 137S , S53-S59  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1300940.
原著論文6
Yoshida T, Sone M, Kitoh R, et al.
Idiopathic sudden sensorineural hearing loss and acute low-tone sensorineural hearing loss: a comparison of the results of a nationwide epidemiological survey in Japan.
Acta Otolaryngol. , 137S , S38-S43  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1297539.
原著論文7
Umesawa M, Kobashi G, Kitoh R, et al.
Relationships among drinking and smoking habits, history of diseases, body mass index and idiopathic sudden sensorineural hearing loss in Japanese patients.
Acta Otolaryngol. , 137S , S17-S23  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1297898.
原著論文8
Sato H, Kuwashima S, Nishio SY, et al.
Epidemiological survey of acute low-tone sensorineural hearing loss.
Acta Otolaryngol. , 137S , S34-S37  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1297538.
原著論文9
Usami SI, Kitoh R, Moteki H, et al.
Etiology of single-sided deafness and asymmetrical hearing loss.
Acta Otolaryngol. , 137S , S2-S7  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1300321.
原著論文10
Okada M, Hato N, Nishio SY, et al.
The effect of initial treatment on hearing prognosis in idiopathic sudden sensorineural hearing loss: a nationwide survey in Japan.
Acta Otolaryngol. , 137S , S30-S33  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1296970.
原著論文11
Morita S, Fujiwara K, Fukuda A, et al.
The clinical features and prognosis of mumps-associated hearing loss: a retrospective, multi-institutional investigation in Japan.
Acta Otolaryngol. , 137S , S44-S47  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1290826.
原著論文12
Kitoh R, Nishio SY, Usami SI.
Prognostic impact of gene polymorphisms in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss.
Acta Otolaryngol. , 137S , S24-S29  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2017.1296971
原著論文13
Mori K, Moteki H, Miyagawa M, et al.
Social Health Insurance-Based Simultaneous Screening for 154 Mutations in 19 Deafness Genes Efficiently Identified Causative Mutations in Japanese Hearing Loss Patients.
PLoS One. , 11 (9) , e0162230.-  (2016)
doi: 10.1371/journal.pone.0162230.
原著論文14
Yoshimura H, Miyagawa M, Kumakawa K, et al.
Frequency of Usher syndrome type 1 in deaf children by massively parallel DNA sequencing.
J Hum Genet. , 61 (5) , 419-422  (2016)
doi: 10.1038/jhg.2015.168.
原著論文15
Sakuma N, Moteki H, Takahashi M, et al.
An effective screening strategy for deafness in combination with a next-generation sequencing platform: a consecutive analysis.
J Hum Genet. , 61 (3) , 253-261  (2016)
doi: 10.1038/jhg.2015.143.
原著論文16
Miyagawa M, Nishio SY, Usami S.
A Comprehensive Study on the Etiology of Patients Receiving Cochlear Implantation With Special Emphasis on Genetic Epidemiology.
Otol Neurotol. , 37 (2) , e126-e134  (2016)
doi: 10.1097/MAO.0000000000000936.
原著論文17
Kitoh R, Moteki H, Nishio S, et al.
The effects of cochlear implantation in Japanese single-sided deafness patients: five case reports.
Acta Otolaryngol. , 136 (5) , 460-464  (2016)
doi: 10.3109/00016489.2015.1116046.
原著論文18
Iwasa YI, Nishio SY, Usami SI.
Comprehensive Genetic Analysis of Japanese Autosomal Dominant Sensorineural Hearing Loss Patients.
PLoS One. , 11 (12) , e0166781-  (2016)
doi: 10.1371/journal.pone.0166781.
原著論文19
Moteki H, Nishio SY, Miyagawa M, et al.
Long-term results of hearing preservation cochlear implant surgery in patients with residual low frequency hearing.
Acta Otolaryngol. , 137 (5) , 516-521  (2017)
doi: 10.1080/00016489.2016.1252061.
原著論文20
Moteki H, Azaiez H, Sloan-Heggen CM, et al.
Detection and Confirmation of Deafness-Causing Copy Number Variations in the STRC Gene by Massively Parallel Sequencing and Comparative Genomic Hybridization.
Ann Otol Rhinol Laryngol. , 125 (11) , 918-923  (2016)
doi: 10.1177/0003489416661345

公開日・更新日

公開日
2017-06-28
更新日
-

収支報告書

文献番号
201610004Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
18,661,000円
(2)補助金確定額
18,661,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 5,895,790円
人件費・謝金 1,044,444円
旅費 2,787,551円
その他 4,651,330円
間接経費 4,306,000円
合計 18,685,115円

備考

備考
自己資金24,115円

公開日・更新日

公開日
2018-03-07
更新日
-