プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201610001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-028
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系 脳老化・神経病態学（神経内科学）)

研究分担者(所属機関)

• 水澤　英洋(国立精神・神経医療研究センター)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科　神経化学分野)
• 堀内　浩幸(広島大学　大学院生物圏科学研究科　免疫生物学研究室)
• 西田　教行(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科　感染分子解析学分野)
• 佐々木　真理(岩手医科大学　医歯薬総合研究所　超高磁場MRI診断・病態研究部門)
• 齊藤　延人(東京大学　医学部附属病院　脳神経外科)
• 岩崎　靖(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 高尾　昌樹(埼玉医科大学)
• 坪井　義夫(福岡大学　医学部　神経内科学教室)
• 濱口　毅(金沢大学　附属病院　神経内科)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部　小児科学講座)
• 長谷川　俊史(山口大学　大学院医学系研究科　小児科学分野)
• 楠原　浩一(産業医科大学　医学部　小児科学講座)
• 野村　恵子(熊本大学　医学部附属病院　小児科)
• 岡　明(東京大学　医学部附属病院　小児科)
• 吉永　治美(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科　発達神経病態学)
• 遠藤　文香(岡山大学　病院　小児神経科)
• 鈴木　保宏(大阪府立母子保健総合医療センター　小児神経科)
• 砂川　富正(国立感染症研究所　感染症疫学センター)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 三浦　義治(東京都立駒込病院)
• 原　由紀子(東京医科大学　医師・学生・研究者支援センター/人体病理学分野)
• 雪竹　基弘(佐賀中部病院　神経内科)
• 阿江　竜介(自治医科大学　地域医療研究センター　公衆衛生部門)
• 鈴木　忠樹(国立感染症研究所　病理感染部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究費: 15,386,000円
• 研究者交替、所属機関変更: 研究者交代 平成29年1月4日 研究分担者 吉永治美（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科・准教授）→遠藤文香（岡山大学病院小児神経科・助教）

研究報告書（概要版）

研究目的

致死的な神経感染症であるプリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の３疾患について、疫学、臨床病態の解明に基づき診断基準、重症度分類、診断ガイドラインを作成・整備することを目的した。

研究方法

本領域のエキスパートを結集した融合的研究組織を構築し、対象となる3疾患ごとに分科会を設置し、研究者間の緊密な連携をとりながら研究を推進した。プリオン病に関しては、プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する研究班等の関連研究班と密接に連携し、さらに全国のCreutzfeldt-Jakob病（CJD）担当専門医の協力を得ながら研究を推進した。また、国際共同研究、国際協力（プリオン病に関するEuroCJDグループとの共同研究、SSPE多発地であるトルコ共和国との共同研究ほか）を継続した。さらに、診療ガイドライン整備に取り組んだ。

結果と考察

1）プリオン病：プリオン病サーベイランデータの検討、二次感染リスクのある症例の抽出・監視、剖検率向上のためのシステム構築等を継続した。プリオン病コンソーシアム(JACOP)におけるプリオン病自然歴登録を推進し、サーベイランス調査と統合することでより充実した臨床疫学調査を目指した。遺伝性プリオン病の一つであるGerstmann-Straussler-Scheinker病（GSS）の臨床疫学研究、End-point RT-QUIC定量法によるプリオン病患者非神経組織におけるプリオンシード活性の検出、MRI拡散強調画像（DWI）による診断能向上、脳外科手術歴を有するCJDの特徴、孤発性CJD早期死亡例の臨床所見と剖検所見を報告した。
(2) SSPE：2012年に行った疫学調査によって抽出されたSSPE 81名の病像、リバビリン治療例25例の特徴、沖縄におけるSSPE発生状況を報告した。診断・治療法最適化のために麻疹ウイルス抗体価測定法の比較、SSPE患者由来人工多能性幹細胞作成等を行った。
(3) PML：PMLサーベイランス委員会による全国疫学調査を開始し、薬剤関連PMLを含む多くの症例の検討・登録を行い、そのデータによる解析で本邦では諸外国と比較してフィンゴリモド関連PMLの発病頻度が有意に高いことを示した。JCウイルスゲノム検査を介した全国サーベイランスで10年間に172名の患者を確認し、さらに病理検体の解析によって、最近のPML発症の背景や臨床的特徴を明らかにした。最近報告が増加しているナタリズマブ関連PMLの特徴を解析した。
(4) 診療ガイドラインの整備等：3対象疾患それぞれの分科会において、診断基準、重症度分類を含む診療ガイドラインを作成・改訂し、2017年3月に出版した（http://prion.umin.jp）。

結論

プリオン病、SSPE、PMLについて、疫学・臨床病態の解明研究、診断法の最適化、診断基準作成等のための研究、治療法の最適化研究、それらに基づく診療ガイドライン改訂作業等を行い、3対象疾患それぞれについて、診断基準、重症度分類を含む診療ガイドラインの2017年版を出版した。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-07-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201610001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-028
• 研究年度: 平成28(2016)年度
• 研究代表者(所属機関): 山田 正仁(金沢大学 医薬保健研究域医学系 脳老化・神経病態学（神経内科学）)

研究分担者(所属機関)

• 水澤　英洋(国立精神・神経医療研究センター)
• 小林　篤史(北海道大学　大学院獣医学研究科)
• 堂浦　克美(東北大学　大学院医学系研究科　神経化学分野)
• 堀内　浩幸(広島大学　大学院生物圏科学研究科　免疫生物学研究室)
• 西田　教行(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科　感染分子解析学分野)
• 佐々木　真理(岩手医科大学　医歯学総合研究所　超高磁場MRI診断・病態研究部門)
• 齊藤　延人(東京大学　医学部附属病院　脳神経外科)
• 岩崎　靖(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 高尾　昌樹(埼玉医科大学)
• 坪井　義夫(福岡大学　医学部　神経内科学教室)
• 濱口　毅(金沢大学　附属病院　神経内科)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学　医学部　小児科学講座)
• 長谷川　俊史(山口大学　大学院医学系研究科　小児科学分野)
• 楠原　浩一(産業医科大学　医学部　小児科学講座)
• 野村　恵子(熊本大学　医学部附属病院　小児科)
• 岡　明(東京大学　医学部附属病院　小児科)
• 吉永　治美(岡山大学　大学院　医歯薬学総合研究科　発達神経病態学)
• 遠藤　文香(岡山大学　病院　小児神経科)
• 鈴木　保宏(大阪府立母子保健総合医療センター　小児神経科)
• 砂川　富正(国立感染症研究所　感染症疫学センター)
• 西條　政幸(国立感染症研究所　ウイルス第一部)
• 三浦　義治(東京都立駒込病院)
• 原　由紀子(東京医科大学　医師・学生・研究者支援センター/人体病理野)
• 雪竹　基弘(佐賀中部病院　神経内科)
• 阿江　竜介(自治医科大学地域医療研究センター　公衆衛生部門)
• 鈴木　忠樹(国立感染症研究所　病理感染部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等政策研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成28(2016)年度
• 研究者交替、所属機関変更: 所属機関異動 研究分担者 小林篤史 東北大学医学系研究科( 平成26年4月1~26年10月13日)→北海道大学大学院獣医学研究科(平成26年10月14日以降) 研究分担者 高尾昌樹 東京都健康長寿医療センター( 平成26年4月1~26年10月31日)→埼玉医科大学国際医療センター(平成26年11月1日以降) 研究分担者 原 由紀子 杏林大学医学部 病理学教室（平成26年4月1日～平成27年月31日）→東京医科大学 医師・学生・研究者支援センター 人体病理学分野（平成27年6月1日以降） 研究者交代 平成29年1月4日 研究分担者 吉永治美（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科・准教授）→遠藤文香（岡山大学病院小児神経科・助教）

研究報告書（概要版）

研究目的

致死的な神経感染症であるプリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の３疾患について、疫学、臨床病態の解明に基づき診断基準、重症度分類、診断ガイドラインを作成・整備することを目的した。

研究方法

本領域のエキスパートを結集した融合的研究組織を構築し、対象となる3疾患ごとに分科会を設置し、研究者間の緊密な連携をとりながら研究を推進した。プリオン病に関しては、プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する研究班等の関連研究班と密接に連携し、さらに全国のCreutzfeldt-Jakob病（CJD）担当専門医の協力を得ながら研究を推進した。また、国際共同研究、国際協力（プリオン病に関するEuroCJDグループとの共同研究、SSPE多発地であるトルコ共和国との共同研究ほか）を継続した。さらに、診療ガイドライン整備に取り組んだ。

結果と考察

（1）プリオン病：プリオン病サーベイランデータの検討、二次感染リスクのある症例の抽出・監視、剖検率向上のためのシステム構築等を継続した。プリオン病コンソーシアム(JACOP)におけるプリオン病自然歴登録を推進し、サーベイランス調査と統合することでより充実した臨床疫学調査を目指した。MRI拡散強調画像（DWI）による診断能向上、プリオン病剖検体制の整備による診断精度の向上などを報告した。『プリオン病診療ガイドライン2017』を2017年３月に発刊した（http://prion.umin.jp）。
(2) SSPE：2012年に行った疫学調査によって抽出されたSSPE 81名の病像、リバビリン治療例25例の特徴、沖縄におけるSSPE発生状況を報告した。診断・治療法最適化のために麻疹ウイルス抗体価測定法の比較、SSPE患者由来人工多能性幹細胞作成等を行った。『亜急性硬化性全脳炎（SSPE）診療ガイドライン2017』を2017年３月に発刊した（http://prion.umin.jp）。
(3) PML：本邦患者75名を診断・調査し、わが国における本症の背景疾患、臨床的特徴等に関する最新情報を得た。我が国でPMLが疑われた全症例を検討・登録することを目的としたPMLサーベイランス委員会を新たに立ち上げ、3例の薬剤関連PMLを含む症例の検討を行った。『PML診療ガイドライン2017』を2017年３月に発刊した（http://prion.umin.jp）。

結論

プリオン病、SSPE、PMLについて、疫学・臨床病態の解明研究、診断法の最適化、診断基準作成等のための研究、治療法の最適化研究、それらに基づく診療ガイドライン改訂作業等を行い、3疾患それぞれについて、診断基準、重症度分類を含む診療ガイドライン（2017年版）を出版した。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-07-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201610001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の診断、治療法の最適化のための研究が進展した。プリオン病ではサーベイランスの推進、新しいプリオンM2C(sv)の同定、硬膜移植後CJDの発症における遺伝子多型の影響、孤発性CJDの新しい診断基準の策定、SSPEでは診断基準に用いる脳脊髄液麻疹抗体価の基準指針の策定、PMLでは薬剤関連PMLの解析等で高い学術的評価を得た。
• 臨床的観点からの成果: プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）の疫学的解明、診断、感染予防、治療の最適化に貢献した。プリオン病のサーベイランス、二次感染リスクのあるインシデント症例の監視、プリオン病自然歴登録を推進し成果を挙げた。プリオン病サーベイランスでは1999年4月から2021年2月までにプリオン病3,975例を登録し病態を明らかにした。PMLサーベイランスでは2016年12月から2021年1月までにPML95例を登録し、最近のPMLの臨床的特徴を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 令和元年度に日本神経学会と共同で発刊したプリオン病感染予防ガイドライン2020を改訂しホームページに掲載するとともに、ガイドラインの内容について学会などを通じて周知・啓発を進めた。プリオン病、亜急性硬化性全脳炎（SSPE）、進行性多巣性白質脳症（PML）に関する次回の診療ガイドライン改定（2023を予定）のための準備を進めた。
• その他行政的観点からの成果: プリオン病調査研究は医原性感染防止や食の安全確保に貢献している。医療行為に伴うプリオン病の新規インシデント事例が2020年度は１例あり厚生労働省宛に健康危険情報の通報を行った。研究班やサーベイランスで得られた知見などは、迅速に全国担当者会議にて都道府県の関係者に報告されるとともに、ホームページ（http://prion.umin.jp/survey/index.html）上で公開し、プリオン病とその感染予防の啓発に努めている。
• その他のインパクト: コロナ禍の中でウェブ開催した第61回日本神経病理学会（2020）においてプリオン病の剖検を推進するためのシンポジウムを行い熱心な討論を行った。プリオン病についての国際学会であるPRION2020およびAPPS2020はSARS-COV2の世界的感染拡大で中止されたが、環境に関する国際会議での講演など啓発に貢献した。日本難病・疾病団体協議会の協力を得て、全国プリオン病患者・家族会に協力し、全国からの相談に対応した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 155件
• その他論文(和文): 128件
• その他論文(英文等): 91件
• 学会発表(国内学会): 242件
• 学会発表(国際学会等): 114件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 13件 ; 診療ガイドライン改訂2件、作成1件（研究班及び難病情報センターホームページで公開）
• その他成果(普及・啓発活動): 23件 ; prion.umin.jp、nanbyou.or.jp/entry/24、nanbyou.or.jp/entry/204、nanbyou.or.jp/entry/278、診療ガイドライン改訂及び作成

特許

• 特許の名称: プリオン病治療薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2018-177224 ; 発明者名: 石橋大輔、西田教行、水田賢志、石川岳志 ; 権利者名: 国立大学法人長崎大学 ; 出願年月日: 20180921 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, et al.; Quantifying prion disease penetrance using large population control cohorts. ; Sci Transl Med , 8 (322) , 322ra9- (2016); 10.1126/scitranslmed.aad5169
• 原著論文2: Kobayashi A, Teruya K, Matsuura Y, et al.; The influence of PRNP polymorphisms on human prion disease susceptibility: an update.; Acta Neuropathol , 130 (2) , 159-170 (2015); 10.1007/s00401-015-1447-7
• 原著論文3: Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.; Significant association of cadaveric dura mater grafting with subpial Aβ deposition and meningeal amyloid angiopathy. ; Acta Neuropathol , 132 (2) , 313-315 (2016); 10.1007/s00401-016-1588-3
• 原著論文4: Ae R, Hamaguchi T, Nakamura Y, et al.; Update: Dura Mater Graft-Associated Creutzfeldt-Jakob Disease, Japan, 1975-2017. ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep , 67 (9) , 274-278 (2018); 10.15585/mmwr.mm6709a3
• 原著論文5: Ishibashi D, Homma T, Nakagaki T, et al.; Type I interferon protects neurons from prions in in vivo models.; Brain , 142 (4) , 1035-1050 (2019); 10.1093/brain/awz016
• 原著論文6: Minikel EV, Vallabh S, Orseth M, et. al.; Age of onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials.; Neurology , 93 (2) , e125-e134 (2019); 10.1212/WNL.0000000000007745
• 原著論文7: Hamaguchi T, Sanjo N, Ae R, et al.; MM2 type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: new diagnostic criteria for MM2-cortical type.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 91 (11) , 1158-1165 (2020); 10.1136/jnnp-2020-323231 10.1038/srep24993
• 原著論文8: Takao M, Kimura H, Kitamoto T, et al.; PrPres deposition in the retina is a common finding of sporadic, familial and iatrogenic Creutzfeldt-Jakob diseases (CJD). ; Acta Neuropathol Commun , 6 (1) , 78- (2018); 10.1186/s40478-018-0582-5
• 原著論文9: Hamaguchi T, Sakai K, Kobayashi A, et al.; Characterization of “sporadic CJD” with history of neurosurgery to identify potentially iatrogenic cases.; Emerg Infect Dis , 26 (6) , 1140-1146 (2020); 10.3201/eid2606.181969
• 原著論文10: Takahashi K, Sato Y, Sekizuka T, et al.; High expression of JC polyomavirus-encoded microRNAs in progressive multifocal leukoencephalopathy tissues and its repressive role in virus replication.; PLoS Pathog , 16 (4) , e1008523- (2020); 10.1371/journal.ppat.1008523
• 原著論文11: Teruya K, Doh-ura K. ; Insights from therapeutic studies for PrP prion disease. ; Cold Spring Harb Perspect Med , 7 (3) , a024430- (2017); 10.1101/cshperspect.a024430
• 原著論文12: Kobayashi A, Matsuura Y, Iwaki T, et al.; Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease MM1+2 and MM1 are identical in transmission properties. ; Brain Pathol , 26 (1) , 95-101 (2016); 10.1111/bpa.12264
• 原著論文13: Kobayashi A, Matsuura Y, Takeuchi A, et al.; A domain responsible for spontaneous conversion of bank vole prion protein.; Brain Pathol , 29 (2) , 155-163 (2019); 10.1111/bpa.12638
• 原著論文14: Nishizawa K, Oguma A, Kawata M, et al.; Efficacy and mechanism of a glycoside compound inhibiting abnormal prion protein formation in prion-infected cells: implications of interferon and phosphodiesterase 4D interacting protein. ; J Virol , 88 (8) , 4083-4099 (2014); 10.1128/JVI.03775-13
• 原著論文15: Sano K, Atarashi R, Ishibashi D, et al.; Conformational properties of prion strains can be transmitted to recombinant prion protein fibrils in real-time quaking-induced conversion. ; J Virol , 88 (20) , 11791-11801 (2014); 10.1128/JVI.00585-14
• 原著論文16: Kobayashi A, Parch P, Yamada M, et al.; Transmission properties of atypical Creutzfeldt-Jakob disease: a clue to disease etiology? ; J Virol , 89 (7) , 3939-3946 (2015); 10.1128/JVI.03183-14
• 原著論文17: Takahashi K, Sekizuka T, Fukumoto H, et al.; Deep-sequence identification and role in virus replication of a JC virus quasispecies in patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. ; J Virol , 91 (1) , e01335-16 (2016); 10.1128/JVI.01335-16
• 原著論文18: Sato Y, Watanabe S, Fukuda Y, et al.; Cell-to-cell measles virus spread between human neurons is dependent on hemagglutinin and hyperfusogenic fusion protein.; J Virol , 92 (6) , e02166-17 (2018); 10.1128/JVI.02166-17
• 原著論文19: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, et al.; Persistent prion infection disturbs the function of Oct-1, resulting in the down-regulation of murine interferon regulatory factor-3.; Sci Rep , 4 , 6006- (2014); 10.1038/srep06006
• 原著論文20: Mori T, Atarashi R, Furukawa K, et al.; A direct assessment of human prion adhered to steel wire using real-time quaking-induced conversion. ; Sci Rep , 26 , 24993- (2016); 10.1038/srep24993.

公開日・更新日

• 公開日: 2017-07-11
• 更新日: 2021-07-01

収支報告書

• 文献番号: 201610001Z
• 報告年月日: 2018年02月14日

収入

• (1)補助金交付額: 20,000,000円
• (2)補助金確定額: 20,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	6,600,056円
		人件費・謝金	1,703,552円
		旅費	3,416,554円
		その他	3,708,808円
	間接経費		4,614,000円
	合計		20,042,970円

備考

備考

自己資金 42,970円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-02-19
• 更新日: -