文献情報
文献番号
201510012A
報告書区分
総括
研究課題名
LMX1B関連腎症の実態調査および診断基準の確立
課題番号
H26-難治等(難)-一般-015
研究年度
平成27(2015)年度
研究代表者(所属機関)
張田 豊(東京大学 医学部附属病院)
研究分担者(所属機関)
- 北中 幸子(東京大学 医学部附属病院 )
- 磯島 豪(東京大学 医学部附属病院 )
- 服部 元史(東京女子医科大学 腎臓小児科 )
- 芦田 明(大阪医科大学 小児科 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
918,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
爪膝蓋骨症候群(nail-patella症候群)は爪形成不全、膝蓋骨の低形成、腸骨の角状突起、肘関節の異形成を４主徴とする遺伝性疾患である。頻度は5万人に一人程度といわれているが、本邦の患者数は明らかでない。原因はLMX1B遺伝子異常である。
一方、nail-patella症候群と同様の腎症を有するが爪、膝蓋骨、腸骨などの変化を伴わない例が少数報告されている(nail-patella-like renal disease (NPLRD))。NPLRDは、腎生検における特徴的な電子顕微鏡所見(糸球体基底膜の不規則な肥厚、虫食い像)によってのみ診断されるため、腎疾患患者の中には診断に至っていない症例が多く存在すると推察される。またLMX1BのR246変異が末期腎不全に至る巣状分節様糸球体硬化症を引き起こすことも報告されている。このようにLMX1B変異を原因とする、腎外症状を伴わない一群の腎症が存在することが明らかになったが、その頻度、予後は全く不明である。
一方、nail-patella症候群と同様の腎症を有するが爪、膝蓋骨、腸骨などの変化を伴わない例が少数報告されている(nail-patella-like renal disease (NPLRD))。NPLRDは、腎生検における特徴的な電子顕微鏡所見(糸球体基底膜の不規則な肥厚、虫食い像)によってのみ診断されるため、腎疾患患者の中には診断に至っていない症例が多く存在すると推察される。またLMX1BのR246変異が末期腎不全に至る巣状分節様糸球体硬化症を引き起こすことも報告されている。このようにLMX1B変異を原因とする、腎外症状を伴わない一群の腎症が存在することが明らかになったが、その頻度、予後は全く不明である。
研究方法
H26年に行った実態調査をもとに、典型的な爪膝蓋骨症候群とは異なり腎外症状を有しない孤発性腎症のうち、LMX1Bの関与が明らかな症例と関与が疑われる症例について臨床病理学検討を行った。
古典的な疾患であるにもかかわらずこれまで本邦を含めて爪膝蓋骨症候群の厳密な診断基準は明確に規定されていない。そこで本邦のLMX1B関連腎症の実態調査結果を踏まえ爪膝蓋骨症候群(LMX1B関連腎症を含む)の診断基準の作成を行った。
さらに爪膝蓋骨症候群腎症と病理所見上鑑別が必要なCollagenofibrotic Glomerulopathy(日本語病名を膠原線維糸球体沈着症とした)の個票の作成もあわせておこなった。
古典的な疾患であるにもかかわらずこれまで本邦を含めて爪膝蓋骨症候群の厳密な診断基準は明確に規定されていない。そこで本邦のLMX1B関連腎症の実態調査結果を踏まえ爪膝蓋骨症候群(LMX1B関連腎症を含む)の診断基準の作成を行った。
さらに爪膝蓋骨症候群腎症と病理所見上鑑別が必要なCollagenofibrotic Glomerulopathy(日本語病名を膠原線維糸球体沈着症とした)の個票の作成もあわせておこなった。
結果と考察
1, LMX1B R246Q変異患者の腎病理像
本調査に含まれたR246Q変異を有する患者は7人であり全員小児期に血尿蛋白尿として発症していた。爪、膝蓋骨、腸骨、肘関節などの腎外症状は有していない。病理学的所見としては磯島らが報告した症例(Isojima et al., 2014)では糸球体基底膜に爪膝蓋骨症候群腎症と同様の病理像を呈した。しかしそれ以外の家系例で腎生検が行われた3例のうち1例で基底膜の部分的な菲薄化が認められたものの、いずれの症例でも特徴的な基底膜変化(虫食い像など)は認めなかった。その他の海外からの報告も含めてLMX1B変異が同定された孤発性腎症で基底膜変化が明らかになった症例は本邦の一例のみであった。必ずしも基底膜変化がLMX1Bによる腎症の発症に必須ではないことを示唆する。
2, LMX1B R246Q変異患者の腎予後
実態調査に含まれたR246Q変異患者のうち、二人は治療を受けずに末期腎不全に至っていた。また四人はレニン・アンジオテンシン系阻害薬を処方され、これらの患者は腎不全には至っていない。このうち一人はCKDのステージ２であるが、残りの三人は小児であり、薬物治療が長期的な腎保護の面で有効かどうかは現時点では不明である。
3, Nail-Patella-Like Renal Disease (NPLRD)の検討
本調査ではNPLRDの6例の内5例に遺伝子検査を行ったが、これらの症例ではLMX1B遺伝子変異は同定されなかった。またこのうち、同胞症例（症例L1およびL2）においてNUP107の変異が同定された(Miyake et al., 2015))。これらの症例では爪膝蓋骨症候群腎症の病理像との区別は困難であった。このため基底膜への線維性物質の沈着はLMX1B変異に特異的なものではなく、糸球体上皮細胞の機能障害によって起こる二次性の変化である事が示唆された。特徴的な基底膜病変を有する症例においてLMX1B変異が同定されない場合には網羅的解析により他の原因が明らかになる場合が有ることを示唆している。
4, 爪膝蓋骨症候群(LMX1B腎症を含む)の診断基準の作成
5, 膠原線維糸球体沈着症: Collagenofibrotic Glomerulopathyの疾患概要の作成
本調査に含まれたR246Q変異を有する患者は7人であり全員小児期に血尿蛋白尿として発症していた。爪、膝蓋骨、腸骨、肘関節などの腎外症状は有していない。病理学的所見としては磯島らが報告した症例(Isojima et al., 2014)では糸球体基底膜に爪膝蓋骨症候群腎症と同様の病理像を呈した。しかしそれ以外の家系例で腎生検が行われた3例のうち1例で基底膜の部分的な菲薄化が認められたものの、いずれの症例でも特徴的な基底膜変化(虫食い像など)は認めなかった。その他の海外からの報告も含めてLMX1B変異が同定された孤発性腎症で基底膜変化が明らかになった症例は本邦の一例のみであった。必ずしも基底膜変化がLMX1Bによる腎症の発症に必須ではないことを示唆する。
2, LMX1B R246Q変異患者の腎予後
実態調査に含まれたR246Q変異患者のうち、二人は治療を受けずに末期腎不全に至っていた。また四人はレニン・アンジオテンシン系阻害薬を処方され、これらの患者は腎不全には至っていない。このうち一人はCKDのステージ２であるが、残りの三人は小児であり、薬物治療が長期的な腎保護の面で有効かどうかは現時点では不明である。
3, Nail-Patella-Like Renal Disease (NPLRD)の検討
本調査ではNPLRDの6例の内5例に遺伝子検査を行ったが、これらの症例ではLMX1B遺伝子変異は同定されなかった。またこのうち、同胞症例（症例L1およびL2）においてNUP107の変異が同定された(Miyake et al., 2015))。これらの症例では爪膝蓋骨症候群腎症の病理像との区別は困難であった。このため基底膜への線維性物質の沈着はLMX1B変異に特異的なものではなく、糸球体上皮細胞の機能障害によって起こる二次性の変化である事が示唆された。特徴的な基底膜病変を有する症例においてLMX1B変異が同定されない場合には網羅的解析により他の原因が明らかになる場合が有ることを示唆している。
4, 爪膝蓋骨症候群(LMX1B腎症を含む)の診断基準の作成
5, 膠原線維糸球体沈着症: Collagenofibrotic Glomerulopathyの疾患概要の作成
結論
これらの疾患では慢性腎不全への進行を視野に入れた長期的なフォローアップが必要であり、また今後の症例の集積により長期の腎予後などについて検討すべきと考えられる。これらの疾患群の全貌を明らかにし、遺伝的あるいは病理学的な所見により新たに診断基準として定義した事でこれまで未診断であった難治性腎疾患の再分類が可能となる。本研究の成果は将来的な各疾患の予後調査や個別の治療法開発などの基礎として必須のものであり、本邦の腎疾患患者の診断・診療の質の向上に貢献しうると考える。
公開日・更新日
公開日
2016-05-10
更新日
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