腹腔外発生デスモイド腫瘍患者の実態把握および診療ガイドライン確立に向けた研究

文献情報

• 文献番号: 201510011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 腹腔外発生デスモイド腫瘍患者の実態把握および診療ガイドライン確立に向けた研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-014
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 西田 佳弘(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 川井　章(国立がん研究センター中央病院　希少がんセンター)
• 戸口田　淳也(京都大学再生医科学研究所)
• 生越　章(新潟大学医歯学総合病院　魚沼地域医療教育センタ－)
• 國定　俊之(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科 )
• 松延　知哉(九州大学病院)
• 阿江　啓介(公益財団法人がん研究会がん研有明病院)
• 平川　晃弘(名古屋大学医学部附属病院　先端医療 ・臨床研究支援センター )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究費: 952,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

腹腔外発生デスモイド型線維腫症に対する診断・治療指針については明らかになっていない。稀少疾患であるために不適切な治療を受け、QOLを低下させられている例を多く認める。本研究では、本邦における腹腔外発生デスモイド型線維腫症患者の発症様式、診断･治療、特に手術の治療成績の実態を把握し、また診断・各種治療成績におけるβ-カテニンの変異の意義を明らかにし、稀少疾患であるデスモイド型線維腫症に対する全国共通の診断・治療のガイドラインを作成することを目的とし、以下の研究を実施した。 (i) 本邦におけるデスモイド型線維腫症患者の発症数、発症年齢、性別、発生部位を含めた臨床実態とともに、手術治療成績 (ii) 保存治療の効果を予測する各種因子の解析 (iii) 様々な治療法の実施状況と、その成績 (iv) CTNNB1変異型の異なる腫瘍細胞での増殖度、薬物反応性 (v) 診療の実態と合わせて、本邦における診療ガイドライン案の作成。

研究方法

(i) 全国骨・軟部腫瘍登録のデータを使用し、2006年から2012年までの7年間に登録された軟部腫瘍の中で、デスモイド型線維腫症と診断のついた症例を抽出し、年度別手術治療割合を調査した。次に手術治療成績が登録されている2006年から2010年までのデータを解析し、手術治療後の再発率、再発に関与する因子を調査した。 (ii) NPO法人骨軟部肉腫治療研究会（JMOG）参加67施設に対するアンケートにより、手術以外の保存的治療法が選択されていることが明らかとなった。保存的治療の1つであるメロキシカム治療の有効性を予測することがMRI画像および腫瘍の発生する筋の構造力学的際によって可能であるかを解析した。 (iii) がん研有明病院で手術治療を実施した87例の再発様式を検討した。研究代表施設で実施している計画的単純切除手術の成績を明らかにした。 (iv) 若年女性の腹壁に発生した3種の異なるCTNNB1変異型を有するデスモイド型線維腫症の組織から細胞を分離･培養し、βカテニンの核内集積、増殖度、Wnt/βcatenin経路の下流遺伝子の発現、薬物への反応性の差異を検討した。 (v) 海外の各種ガイドライン（NCCN、ESMO、British Sarcoma Group、Australasian Sarcoma Study Group)を検索し、本邦におけるデスモイド型線維腫症の診療実態と合わせて、本邦における診療ガイドライン案を作成した。

結果と考察

(i) 経年的に手術治療が減少していることが示された。根治を目的に実施された手術症例は103例であり、3年無再発生存率は77.7%であり、多変量解析では、発生部位で四肢、腫瘍サイズ、切除縁が予後規定因子として抽出された。wideとmarginal間には有意差を認めなかった。成績不良因子が抽出されたことで、手術症例の選択の際に有用な情報となる。(ii) 治療方針は、薬物治療が最も多かった。薬物治療効果を推測する因子として、治療開始時のMRI、T1およびT2における低信号エリアの割合が挙げられ、腫瘍の発生する筋肉の構造力学的特性について、平行筋と比較し、羽状筋においては有意に治療反応例を多く認めた。これらは保存治療選択の際に有用な情報となる。(iii) 腫瘍の再発として、追加治療を要したものと定義すると、再発率は23％であった。腫瘍サイズ5cm未満で再発はなかった。再発後の追加手術で70％が病勢コントロールされた。計画的単純切除を実施した15例のすべてで断端腫瘍陽性であったが再発は2例でのみ認めた。CTNNB1の変異型と発生部位が再発と関連する傾向があった。計画的単純切除は、あらたな手術治療の選択肢を提供できる可能性がある。(iv) 細胞は野生型(WT)、T41A変異、S45F変異の3種中、βカテニンの核内染色は特にS45F変異細胞では強い染色性を示し、S45F変異株ではAxin2, c-Myc, Cyclin D1全ての発現亢進を認めた。Wnt/βcatenin経路の阻害剤投与により、Axin2, c-Myc, Cyclin D1発現が有意に抑制された。(v) NCCN、ESMO、BSG、ASSGのすべてにデスモイド型線維腫症に対する診療ガイドラインが記載されていた。これらのガイドラインの内容と、デスモイド型線維腫症に対するアンケート調査結果をもとに研究代表者が診療ガイドライン案を作成した。

結論

本邦におけるデスモイド型線維腫症に対する治療実態、手術治療成績、新たな切除法の提案、薬物治療成績に関連する因子を明らかにし、海外の診療ガイドラインを参考に、日本における診療実態と合わせてデスモイド型線維腫症の診療ガイドライン案を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201510011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 腹腔外発生デスモイド腫瘍患者の実態把握および診療ガイドライン確立に向けた研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-014
• 研究年度: 平成27(2015)年度
• 研究代表者(所属機関): 西田 佳弘(名古屋大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 川井　章(国立がん研究センター中央病院　希少がんセンター)
• 戸口田　淳也(京都大学再生医科学研究所)
• 生越　章(新潟大学医歯学総合病院　魚沼地域医療教育センタ－)
• 國定　俊之(岡山大学　大学院医歯薬学総合研究科 )
• 松延　知哉(九州大学病院)
• 阿江　啓介(公益財団法人がん研究会がん研有明病院)
• 平川　晃弘(名古屋大学医学部附属病院　先端医療 ・臨床研究支援センター )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患政策研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成27(2015)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

腹腔外発生デスモイド型線維腫症に対する診断・治療指針については明らかになっていない。稀少疾患であるために施設によっては不適切な治療を受け、QOLを低下させられている例を多く認める。本研究では、稀少疾患であるデスモイド型線維腫症に対する全国共通の診断・治療のガイドラインを作成することを目的として以下の研究を実施した。 (i) 本邦におけるデスモイド型線維腫症患者の発症数、発症年齢、性別、発生部位を含めた臨床実態と手術治療成績 (ii) デスモイド腫瘍の診療を担当する専門施設における診断方法、治療方法実態のアンケート調査。保存治療の効果を予測する各種因子の解析 (iii) 様々な治療法の実施状況と、その成績を解析し、各種治療法の意義を明らかにするために、単一施設で30年にわたる診療成績を調査し、成績に影響を与える因子を明らかにする。また研究代表施設で実施している選択された症例に対する計画的単純切除の成績を明らかにする。 (iv) CTNNB1変異型の異なる腫瘍細胞を用いて増殖度、薬物反応性の解析 (v) デスモイド腫瘍の診断・治療、特にCOX-2阻害剤であるメロキシカム治療におけるβ-カテニンの免疫組織染色の意義、CTNNB1変異型の意義を解析 (vi) 低用量抗がん剤治療（メソトレキセートとビンブラスチンの併用療法）の日本人における有効性と安全性の評価 (vii) 海外のデスモイド型線維腫症の診療ガイドラインを検索し、日本における診療の実態と合わせて、本邦における診療ガイドライン案の作成。

研究方法

(i) 全国骨・軟部腫瘍登録のデータを使用し、年度別発生数、年齢、性別、発生部位、年度別手術治療実施割合を調査した。手術治療後の再発率、再発に関与する因子を調査した。 (ii) 骨軟部肉腫治療研究会（JMOG）を通して、腹腔外デスモイド腫瘍診療に関するアンケート調査を実施した。メロキシカム治療の有効性を予測する各種因子の特定を試みた。また、治療前のMRIの特徴と有効性との関連解析を行った。腫瘍発生筋肉の構造力学的特性により腫瘍の増殖度や薬物反応性が異なるかどうかを解析した。 (iii) 九州大学整形外科、がん研有明病院で治療を受けた患者の治療成績を解析した。研究代表施設で実施している計画的単純切除手術の成績を明らかにした。 (iv) 若年女性の腹壁に発生した3種の異なるCTNNB1変異型を有する腫瘍組織から細胞を分離･培養し、βカテニンの核内集積、増殖度、Wnt/βcatenin経路の下流遺伝子の発現、薬物への反応性の差異を検討した。 (v) メロキシカムを投与された症例を対象とし、β-カテニンの免疫組織染色陽性度、CTNNB1のエクソン3の変異型とメロキシカムの治療成績との関連を解析した。 (vi) 低用量MTX+VBL療法の有効性、安全性を評価した。 (vii) 海外のガイドライン策定組織 NCCN、ESMO、British Sarcoma Group (BSG)、Australasian Sarcoma Study Group(ASSG)のデスモイド型線維腫症の診療ガイドラインと本邦でのアンケート調査で明らかとなった診療実態と合わせて、本邦における診療ガイドライン案を作成した。

結果と考察

(i) 登録数は徐々に増加し、性別、発症年齢、発生部位が、明らかとなり、年々手術治療割合が減少していた。また手術治療成績に発生部位と腫瘍サイズが関連していた。 (ii) 治療方針は、薬物治療が最も多く、COX-2阻害剤（41%）、トラニラスト（39%）が使用されていた。抗がん剤ではメソトレキセートとビンブラスチンの併用療法が中心であった。薬物治療効果を推測する因子として、MRI、腫瘍の発生筋が有用であった。 (iii) 手術治療成績は総じて不良であった。計画的単純切除はすべてで断端腫瘍陽性であったが再発は2例でのみ認めた。CTNNB1の変異型と発生部位が再発と関連する傾向があった。 (iv) S45F変異を有する細胞ではWnt/βcatenin経路が強く活性化されていた。 (v) β-カテニンの免疫組織染色、CTNNB1変異型と、手術成績、薬物治療効果との間に関連を認めた。 (vi) 日本人に対する低用量MTX＋VBL化学療法の有効性と安全性が明らかとなった。 (vii) 海外の診療ガイドラインと、デスモイド型線維腫症に対するアンケート調査結果をもとに研究代表者が診療ガイドライン案を作成した。

結論

本邦における疫学、治療実態、手術治療成績が明らかとなった。新たな切除法の提案、薬物治療成績に関連する因子を明らかにし、海外の診療ガイドラインを参考に、日本における診療実態と合わせてデスモイド型線維腫症の診療ガイドライン案を作成することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-07-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201510011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: デスモイド型線維腫症の手術治療成績にCTNNB1の変異型が関連するかについて国際共同研究を実施し、その結果を論文化した。CTNNB1 S45F変異を有するデスモイドは、T41A、S45P、およびWTと比較して、手術後の再発リスクが高くなること、この結果は腫瘍サイズにも関連することを明らかにした。デスモイドに対するメロキシカム治療の成績は、MRIのT2強調像のシグナルによって推測できることを明らかにし、論文化した。
• 臨床的観点からの成果: ヨーロッパ、アメリカ、日本のデスモイド診療のエキスパートが集結して、デスモイド診療に関する世界のコンセンサス論文を共同著者として発刊した。これにより、診療の第1選択は経過観察（active surveillance）であることを広く発信した。また、従来使用されてきた種々の薬物治療の効果についてエビデンスにもとづいて、推奨の有無を明らかにした。新たな分子標的薬の治療効果についても発信した。
• ガイドライン等の開発: 腹腔外発生デスモイド型線維腫症の診療ガイドラインを初めて作成し、2019年8月1日に発刊した。日本医療機能評価機構（Minds）の診療ガイドラインライブラリーに掲載されている（https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0391/G0001130）。ガイドラインに掲載されている各クリニカルクエスチョンに対するシステマティックレビューについて、3論文発表した。
• その他行政的観点からの成果: 腹腔外デスモイドに対する診療ガイドラインを発刊したことで、現在日本では保険適用となっていない薬物治療（メソトレキサートとビンブラスチン硫酸塩併用療法）の承認をめざした公知申請の基礎資料となる。また、本疾患に罹患している患者の診療の質を向上することができる。また腹腔内発生デスモイドの診療ガイドライン策定に向けての方向性を示すことができた。
• その他のインパクト: 平成26年度、平成27年度、平成28年度、平成29年度、平成30年度、令和元年度に市民公開講座を開催し、デスモイド型線維腫症患者に対して、診療ガイドライン、診療アルゴリズムの作成状況を説明した。また、NPO法人鶴舞骨軟部腫瘍研究会のホームページを通して、診療のアルゴリズム、策定・発刊した診療ガイドラインについて概説および発信した。ホームページの質問コーナーを通して、診療に関するQ & Aを実施している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 3件 ; ・肉腫化学療法マスタークラス 川井章 南山堂Page245-249(2015.6)・今日の整形外科治療指針 第7版 2016年5月 医学書院 土屋弘行、他 Page203,Page204
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 26件
• 学会発表(国際学会等): 13件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件 ; 日本医療機能評価機構（Minds）の診療ガイドラインライブラリーに掲載（https://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0391/G0001130）
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; 整形外科が扱う腫瘍の適切な診療方法、薬物療法の可能性、第8回骨軟部腫瘍市民公開講座開催、2019.7.6・日整会広報室ニュース第 109 号 Page8掲載

特許

• 特許の名称: 繊維芽細胞性または筋線維芽細胞性腫瘍・疾患の治療
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2019-135877 ; 発明者名: 西田佳弘、濱田俊介 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学 ; 出願年月日: 20190724 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nishida Y, Tsukushi S, Urakawa H, et al.; Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with desmoid tumors: relationship to CTNNB1 mutation status.; Int J Clin Oncol , 20 (6) , 1211-1217 (2015); 10.1007/s10147-015-0829-0.
• 原著論文2: Hamada S, Ishiguro N, Nishida Y, et al.; Characteristics of cultured desmoids cells with different CTNNB1 mutation status.; Cancer Med , 5 (2) , 352-360 (2016); 10.1002/cam4.582.
• 原著論文3: Nishida Y, Tsukushi S, Urakawa H, et al.; Simple resection of truncal desmoid tumors: A case series.; Oncol Lett , 12 (2) , 1564-1568 (2016); 10.3892/ol.2016.4792
• 原著論文4: Sakai T, Nishida Y, et al.; Immunohistochemical staining with non-phospho b-catenin as diagnostic and prognostic tool of COX-2 inhibitor therapy for patients with extra-peritoneal desmoid-type fibromatosis.; Diagn Pthol. , 12 (1) , 66-66 (2017); 10.1186/s13000-017-0654-z
• 原著論文5: Koike H, Nishida Y, et al. ; Is immunohistochemical staining for β-catenin the definitive pathological diagnostic tool for desmoid-type fibromatosis? : A multi-institutional study ; Hum Pathol. , 84 , 155-163 (2018); 10.1016/j.humpath.2018.09.018
• 原著論文6: Nishida Y, Kawai A, Toguchida J, et al. ; Clinical features and treatment outcome of desmoid-type fibromatosis: based on a bone and soft tissue tumor registry in Japan; Int J Clin Oncol. , 24 (11) , 1498-1505 (2019); 10.1007/s10147-019-01512-z
• 原著論文7: Shimizu K, Hamada S, Nishida Y, et al. ; MRI characteristics predict the efficacy of meloxicam treatment in patients with desmoid-type fibromatosis; J Med Imaging Radiat Oncol. , 63 (6) , 751-757 (2019); 10.1111/1754-9485.12940
• 原著論文8: Nishida Y, Sakai T, Koike H, et al. ; Pazopanib for progressive desmoid tumours: children, persistant effects, and cost; Lancet Oncol. , 20 (10) , e555- (2019); 10.1016/S1470-2045(19)30543-1
• 原著論文9: Timbergen MJM, Colombo C, Nishida Y, et al. ; The Prognostic Role of β-Catenin Mutations in Desmoid-type Fibromatosis Undergoing Resection Only: A Meta-analysis of Individual Patient Data; Ann Surg. (2019); 10.1097/SLA.0000000000003698
• 原著論文10: Shimizu K, Hamada S, Nishida Y, et al. ; Efficacy of low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review; Jpn J Clin Oncol. , 50 (4) , 419-424 (2020); 10.1093/jjco/hyz204
• 原著論文11: Desmoid Tumor Working Group; The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients; Eur J Cancer. , 127 , 96-107 (2020); 10.1016/j.ejca.2019.11.013
• 原著論文12: Matsunobu T, Kunisada T, Nishida Y, et al. ; Definitive radiation therapy in patients with unresectable desmoid tumors: a systematic review; Jpn J Clin Oncol. , 50 (5) , 568-573 (2020); 10.1093/jjco/hyaa007
• 原著論文13: Kito M, Ogose A, Nishida Y, et al. ; Usefulness of surgical treatment for asymptomatic patients with extra-peritoneal desmoid-type fibromatosis: a systematic review and meta-analysis; Jpn J Clin Oncol. , 50 (5) , 574-580 (2020); 10.1093/jjco/hyaa009

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-24
• 更新日: 2020-06-16

収支報告書

• 文献番号: 201510011Z