新規治療標的分子ＬＲＧの炎症性腸疾患における役割の解明と創薬への応用

文献情報

• 文献番号: 201442057A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新規治療標的分子ＬＲＧの炎症性腸疾患における役割の解明と創薬への応用
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 仲 哲治(独立行政法人 医薬基盤研究所 創薬基盤研究部)
• 研究分担者(所属機関): -
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（難治性疾患実用化研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 30,770,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

行政効果報告

• 文献番号: 201442057C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: LRGは研究代表者らが関節リウマチ（RA）患者血清より同定した新たな急性期蛋白で、RAや炎症性腸疾患（IBD）等の活動性バイオマーカーとして報告してきたが、血管新生促進等の機能を有すことから病態への直接的関与が示唆される。今回、LRG欠損マウスにIBD様腸炎を誘導すると、腸での好中球等の浸潤と炎症性サイトカイン産生が減弱していた。本結果はLRGが免疫細胞浸潤とサイトカイン産生を共に制御することを示し、LRGの新たな機能として学術的に興味深い。成果は学会および研究会で報告し、注目を集めている。
• 臨床的観点からの成果: 腸炎モデルを作製して症状観察と組織学的評価を行い、LRG欠損マウスでは野生型マウスよりも腸炎が軽減することを明らかにした。上述のようにLRG阻害により免疫細胞浸潤とサイトカイン産生の両者が制御可能と考えられ、LRGは新規治療標的として有望である。現在抗LRG抗体の作製とその薬効評価中であり、技術的課題克服の試みが進行中である。世界に先駆けて抗体製剤が完成すれば、既存製剤と異なる作用をもつ新薬として、国内外の難治性IBDに対して効果を発揮することが期待できる。
• ガイドライン等の開発: 血清LRG測定については、IBDの粘膜病変を反映する新規バイオマーカーとして、PMDAでの対面助言（平成27年3月）と臨床性能試験が終了、平成28年3月31日に測定系の製造販売承認申請を行い、平成30年8月21日付で承認を取得した。血清LRG値はヒトIBDの内視鏡的スコアとよく相関しており(論文発表済）、本測定は抗LRG抗体使用に際してのコンパニオン診断としての有用性も期待できる。本開発にはIBD研究班班員が多数参加しており、今後、保険適用やガイドライン等への反映を目指す。
• その他行政的観点からの成果: 近年の抗体医薬品開発によりIBDの治療法は大きく進歩したが、今なお効果不十分な難治例が多い。抗LRG抗体は、既存薬と全く異なる標的と作用をもつ製剤としてこのような治療抵抗例に有望である。本製剤を実用化することで、就労可能年齢の患者が多いIBDの難治性病態をコントロールできれば、厚生労働行政の難病対策に貢献でき、社会的意義も大きい。
• その他のインパクト: 2014年の日本リウマチ学会シンポジウムでの講演「自己免疫疾患における新規炎症バイオマーカー」がメディカルトリビューン紙で紹介され、呼吸器学会総会等での発表や、2014年の消化器免疫学会と2016年のIWAA学会での受賞など、本研究内容は広く関心を集めている。本研究内容に関連の特許（特許第5246709号、第5717021号、特願第6226315号や第6312311号）が複数成立したほか、2018年にLRG測定系「ナノピアLRG」が実用化され、日経メディカル等で紹介された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 129件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 52件
• 学会発表(国際学会等): 19件
• その他成果(特許の出願): 1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 炎症性疾患の予防・治療剤、並びに炎症性疾患予防・治療薬のスクリーニング方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2013-083397号、PCT/JP2014/060552 ; 発明者名: 仲哲治、藤本穣、世良田聡 ; 権利者名: 独立行政法人医薬基盤研究所 ; 出願年月日: 20141113 ; 国内外の別: 国内、国外

• 特許の名称: 細胞遊走調節に関する疾患の予防・治療剤および肺間質の疾患の疾患活動性判定・予後評価
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015-158131号 ; 発明者名: 仲哲治、藤本穣、世良田聡 ; 権利者名: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 ; 出願年月日: 20150810 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yang L, Fujimoto M, Murota H, 他; Proteomic identification of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K as a novel cold-associated autoantigen in patients with secondary Raynaud's phenomenon.; Rheumatology (2015)
• 原著論文2: Takemoto N, Serada S, Fujimoto M, 他; Leucine-rich alpha-2-glycoprotein promotes TGFbeta1-mediated growth suppression in the Lewis lung carcinoma cell lines.; Oncotarget (2015)
• 原著論文3: Fujimoto M, Serada S, Suzuki K, 他; Leucine-rich alpha-2 glycoprotein as a potential biomarker for joint inflammation during anti-IL-6 biologic therapy in rheumatoid arthritis.; Arthritis Rheumatol (2015)
• 原著論文4: Honda H, Fujimoto M, Miyamoto S, 他; Sputum Leucine-RichAlpha-2 Glycoprotein as a Marker of Airway Inflammationin Asthma; PLOS ONE (2016)
• 原著論文5: Kumagai S, Nakayama H, Fujimoto M, 他; Myeloid cell-derived LRG attenuates adverse cardiac remodelling after myocardial infarction; Cardiovascular Research (2016)
• 原著論文6: Shinzaki S, Matsuoka K, Iijima H, 他; Leucine-rich Alpha-2 Glycoprotein is a Serum Biomarker of Mucosal Healing in Ulcerative Colitis; Journal of Crohn's and Colitis (2017)
• 原著論文7: Urushima H, Fujimoto M, Mishima T, 他; Leucine-rich alpha 2 glycoprotein promotes Th17 differentiation and collagen-induced arthritis in mice through enhancement of TGF-β-Smad2 signaling in naive helper T cells; Arthritis Research & Therapy (2017)
• 原著論文8: Honda H, Fujimoto M, Serada S, 他; Leucine-rich α-2 glycoprotein promotes lung fibrosis by modulating TGF-β signaling in fibroblasts.; Physiological Reports (2017)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201442057Z