神経筋接合部・骨格筋の興奮伝達障害の病態解明と治療法開発研究

文献情報

• 文献番号: 201442024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経筋接合部・骨格筋の興奮伝達障害の病態解明と治療法開発研究
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 大野 欽司(名古屋大学 大学院医学系研究科)
• 研究分担者(所属機関): -
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 難治性疾患等実用化研究（難治性疾患実用化研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 30,770,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

行政効果報告

• 文献番号: 201442024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: Rspo2が脊髄前角細胞に特異的に高発現していることを見いだすとともに、Rspo2がアセチルコリン受容体クラスター形成に必須の分子であることを明らかにした。LRP4遺伝子変異が先天性筋無力症候群の原因遺伝子であることを世界に先駆けて報告した。シュワルツジャンペル症候群においてHSPG2遺伝子変異を同定し、変異解析にてperlecan細胞外分泌ドメインを明らかにした。ヒト初代培養筋芽細胞において濃度依存的にAChRクラスター形成を促進する薬剤を同定した。
• 臨床的観点からの成果: Rspo2の正常機能の解明と初のLRP4遺伝子変異の病態分子機構の解明により、先天性筋無力症候群における2種類の新規原因遺伝子を明らかにした。シュワルツジャンペル症候群(SJS)の本邦第2例目の遺伝子変異同定ならびに変異タンパクの機能解析を行い、本邦においても未診断SJSが存在する可能性を示した。AChRクラスター形成を促進する既認可薬を同定し、先天性筋無力症候群を含む神経筋接合部信号伝達障害病態に対する新規治療薬開発の可能性を示した。
• ガイドライン等の開発: 和文総説・英文総説・英文原著を学術誌に複数発表するとともに、さらに、日本神経学会・日本小児神経学会・小児重症筋無力症研究会など神経筋接合部疾患を専門とする医師が多数集まる場において研究成果を報告した。先天性筋無力症候群のガイドラインの策定は別プロジェクトで行っている。
• その他行政的観点からの成果: 診断を行った症例数は希少疾患のなかでも特に少ない疾患と思われるが、日本には存在しない、もしくはきわめて稀と思われていた先天性筋無力症候群とシュワルツジャンペル症候群に罹患をした患者が未診断のままでいることを専門医に広く告知をすることが可能になり、本邦の医療の質の向上に貢献した。
• その他のインパクト: 特記事項はありません。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 74件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 19件
• 学会発表(国内学会): 45件
• 学会発表(国際学会等): 36件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 末梢神経障害又は脊髄損傷の治療剤及び／又は予防剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: PCT/JP2016/078801 ; 発明者名: 大野欽司、石黒直樹、大河原美静、八木秀樹、大田恭太郎 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学、大日本住友製薬 ; 出願年月日: 20160929 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 神経筋接合部形成促進薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-086932号 ; 発明者名: 大野欽司、平田仁、大河原美静、石井久雄 ; 権利者名: 国立大学法人名古屋大学 ; 出願年月日: 20160425 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohkawara B, Cabrera-Serrano M, Nakata T, et al.; LRP4 third beta-propeller domain mutations cause novel congenital myasthenia by compromising agrin-mediated MuSK signaling in a position-specific manner; Hum Mol Genet , 23 (7) , 1856-1868 (2014); 10.1093/hmg/ddt578
• 原著論文2: Kawakami Y, Ito M, (他7名), Ohno K.; Anti-MuSK autoantibodies block binding of collagen Q to MuSK; Neurology , 77 (20) , 1819-1826 (2011); 10.1212/WNL.0b013e318237f660
• 原著論文3: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, et al.; A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1; Neurology , 82 (12) , 1058-1064 (2014); 10.1212/WNL.0000000000000239
• 原著論文4: Ito M, Suzuki Y, Okada T, Fukudome T, Yoshimura T, Masuda A, Takeda S, Krejci E, Ohno K. ; Protein-anchoring strategy for delivering acetylcholinesterase to the neuromuscular junction; Mol Ther , 20 (7) , 1384-1392 (2012); 10.1038/mt.2012.34
• 原著論文5: Nasrin F, Rahman MA, Masuda A, Ohe K, Takeda J, Ohno K.; HnRNP C, YB-1 and hnRNP L coordinately enhance skipping of human MUSK exon 10 to generate a Wnt-insensitive MuSK isoform; Sci Rep , 4 (-) , 6841-6841 (2014); 10.1038/srep06841
• 原著論文6: Ito M*, Ehara Y*, Li J, Inada K, Ohno K.; Protein-anchoring therapy of biglycan for mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy; Hum Gene Ther , 28 (5) , 428-436 (2017); 10.1089/hum.2015.088
• 原著論文7: Nakata T, Ito M, (他9名), Ohno K. ; Mutations in the C-terminal domain of ColQ in endplate acetylcholinesterase deficiency compromise ColQ-MuSK interaction; Hum Mutat , 34 (7) , 997-1004 (2013); 10.1002/humu.22325
• 原著論文8: Ohno K, Rahman MA, Nazim M, Nasrin F, Lin Y, Takeda JI, Masuda A.; Splicing regulation and dysregulation of cholinergic genes expressed at the neuromuscular junction; J Neurochem , 142 (2) , 64-72 (2017); 10.1111/jnc.13954
• 原著論文9: Selcen D, Shen XM, Milone M, Brengman J, Ohno K, Deymeer F, Finkel R, Rowin J, Engel AG; Gfpt1-myasthenia: Clinical, structural, and electrophysiologic heterogeneity; Neurology , 156 (81) , 370-378 (2013); 10.1212/WNL.0b013e31829c5e9c
• 原著論文10: Rahman MA, Masuda A, Ohe K, Ito M, Hutchinson DO, Mayeda A, Engel AG, Ohno K.; HnRNP L and hnRNP LL antagonistically modulate PTB-mediated splicing suppression of CHRNA1 pre-mRNA; Sci Rep , 3 (-) , 2931-2931 (2013); 10.1038/srep02931
• 原著論文11: Shen X-M*, Okuno T*, Milone M, Otsuka K, Takahashi K, Komaki H, Giles E, Ohno K, Engel AG.; Mutations causing slow-channel myasthenia reveal that a valine ring in the channel pore of muscle AChR is optimized for stabilizing channel gating; Hum Mutat , 37 (10) , 1051-1059 (2016); 10.1002/humu.23043
• 原著論文12: Masuda A, Takeda J, Okuno T, et al.; Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length; Genes Dev , 29 (10) , 1045-1057 (2015); 10.1101/gad.255737.114
• 原著論文13: Selcen D, Ohkawara B, Shen XM, et al.; Impaired Synaptic Development, Maintenance, and Neuromuscular Transmission in LRP4-Related Myasthenia; JAMA Neurol , 72 (8) , 889-896 (2015); 10.1001/jamaneurol.2015.0853
• 原著論文14: Nazim M, Masuda A, Rahman MA, Nasrin F, Takeda JI, Ohe K, Ohkawara B, Ito M, Ohno K.; Competitive regulation of alternative splicing and alternative polyadenylation by hnRNP H and CstF64 determines acetylcholinesterase isoforms; Nucleic Acids Res , 45 (3) , 1455-1468 (2017); 10.1093/nar/gkw823
• 原著論文15: Rahman MA, Azuma Y, Nasrin F, et al.; SRSF1 and hnRNP H antagonistically regulate splicing of COLQ exon 16 in a congenital myasthenic syndrome; Sci Rep , 5 (-) , 13208-13208 (2015); 10.1038/srep13208
• 原著論文16: Otsuka K, Ito M, Ohkawara B, et al. ; Collagen Q and anti-MuSK autoantibody competitively suppress agrin/LRP4/MuSK signaling; Sci Rep , 5 (-) , 13928-13928 (2015); 10.1038/srep13928
• 原著論文17: Chen G, Masuda A, Konishi H, et al. ; Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy; Sci Rep , 6 (-) , 25317-25317 (2016); 10.1038/srep25317
• 原著論文18: Nakashima H*, Ohkawara B*, (他11名), Ishiguro N, Ohno K.; R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5; Sci Rep , 6 (-) , 28512-28512 (2016); 10.1038/srep28512
• 原著論文19: Ohno K, Ohkawara B, Ito M.; Agrin-LRP4-MuSK signaling as a therapeutic target for myasthenia gravis and other neuromuscular disorders; Expert Opin Ther Targets , 21 (10) , 949-958 (2017); 10.1080/14728222.2017.1369960
• 原著論文20: Ito M, Ohno K.; Protein-anchoring therapy to target extracellular matrix proteins to their physiological destinations; Matrix Biol , 68-69 (-) , 628-636 (2018); 10.1016/j.matbio.2018.02.014.

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-05-30

収支報告書

• 文献番号: 201442024Z