文献情報
文献番号
201438078A
報告書区分
総括
研究課題名
人工核酸ＹＢ－１阻害アンチセンス：膵癌に対する新しい分子標的治療の開発
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
中野 賢二(九州大学先端医療レドックスナビ研究拠点)
研究分担者(所属機関)
- 小比賀 聡(大阪大学大学院 薬学研究科)
- 斯波 真理子(国立循環器病研究センター 病態代謝部)
- 本田 浩(九州大学大学院 医学研究院)
- 小田 義直(九州大学大学院 医学研究院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 革新的がん医療実用化研究
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
33,800,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
膵癌に対する高い抗腫瘍効果が認められた人工核酸YB-1阻害アンチセンスを臨床応用するために、抗腫瘍効果の機序、及び薬物動態と安全性の評価をマウス担癌モデルで検討し、最適投与量・ 投与方法を確定する。核酸医薬品としての品質評価法とGMP製造工程の検討を行い、GLP安全性薬理・一般毒性試験を実施して、臨床研究に移行できる基盤を構築する。
研究方法
下記の項目に関する検討を行った。
１）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの構造最適化を検討する。
２）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの薬効を、担癌マウス血中投与後の腫瘍量をモニターして検討する。腫瘍・正常臓器の組織を採取して免疫染色・ｑRT-PCRにてYB-1発現抑制効果を検討する。
３）安全性に関する検討は、投与後の体重変化、血液一般・生化学検査、組織観察により行う。
４）放射線・抗癌剤との併用効果は人工核酸YB-1アンチセンスとX線照射、抗癌剤との併用効果をin vitro培養細胞系において検討する。
５）膵癌臨床検体におけるYB-1発現を免疫染色で検討し、臨床・病理学的因子との相関を検討する。
１）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの構造最適化を検討する。
２）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの薬効を、担癌マウス血中投与後の腫瘍量をモニターして検討する。腫瘍・正常臓器の組織を採取して免疫染色・ｑRT-PCRにてYB-1発現抑制効果を検討する。
３）安全性に関する検討は、投与後の体重変化、血液一般・生化学検査、組織観察により行う。
４）放射線・抗癌剤との併用効果は人工核酸YB-1アンチセンスとX線照射、抗癌剤との併用効果をin vitro培養細胞系において検討する。
５）膵癌臨床検体におけるYB-1発現を免疫染色で検討し、臨床・病理学的因子との相関を検討する。
結果と考察
研究結果
１）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの構造・配列を確定し、非臨床安全性評価用の製造・精製における問題点を見出し、合成を開始（企業）した。
２）人工核酸YB-1阻害アンチセンス血中投与により膵癌皮下腫瘍の増大抑制効果が認められた。腫瘍組織のYB-1発現抑制がqRT-PCRで確認され、血管新生マーカーCD31染色で評価した微小血管密度はYB-1アンチセンスにより低下した。
３）週１回ｘ3回反復血中投与後の体重・血液一般・血液生化学検査に異常を認めなかった。
４）膵癌細胞株in vitroでのYB-1アンチセンス導入により抗癌剤の感受性、Ｘ線照射に耐性の改善が認められた。
５）YB-1は膵癌症例の82％で高発現し、更にYB-1核内発現は癌にのみ陽性で、分化度・浸潤・予後不良因子との有意な相関が認められた。
考察
安全性に問題ない投与量・間隔の血中投与で、人工核酸YB-1阻害アンチセンスは膵癌に対する抗腫瘍効果を発揮することを担癌マウスモデルで明らかにした。膵癌の対象疾患としての妥当性も確認できた。今後、非臨床安全性試験に向けた投与量を設定する。
１）人工核酸YB-1阻害アンチセンスの構造・配列を確定し、非臨床安全性評価用の製造・精製における問題点を見出し、合成を開始（企業）した。
２）人工核酸YB-1阻害アンチセンス血中投与により膵癌皮下腫瘍の増大抑制効果が認められた。腫瘍組織のYB-1発現抑制がqRT-PCRで確認され、血管新生マーカーCD31染色で評価した微小血管密度はYB-1アンチセンスにより低下した。
３）週１回ｘ3回反復血中投与後の体重・血液一般・血液生化学検査に異常を認めなかった。
４）膵癌細胞株in vitroでのYB-1アンチセンス導入により抗癌剤の感受性、Ｘ線照射に耐性の改善が認められた。
５）YB-1は膵癌症例の82％で高発現し、更にYB-1核内発現は癌にのみ陽性で、分化度・浸潤・予後不良因子との有意な相関が認められた。
考察
安全性に問題ない投与量・間隔の血中投与で、人工核酸YB-1阻害アンチセンスは膵癌に対する抗腫瘍効果を発揮することを担癌マウスモデルで明らかにした。膵癌の対象疾患としての妥当性も確認できた。今後、非臨床安全性試験に向けた投与量を設定する。
結論
人工核酸YB-1阻害アンチセンスは膵癌の分子標的治療薬として有望である可能性が示唆された。
公開日・更新日
公開日
2015-09-14
更新日
-