文献情報
文献番号
201438009A
報告書区分
総括
研究課題名
全例登録を基盤とした臨床情報と遺伝子情報の融合によるＡＴＬＬ予後予測モデル、発症前診断の開発と、ＡＴＬＬクローン進化機序の解明
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
下田 和哉(宮崎大学 医学部)
研究分担者(所属機関)
- 小川 誠司(京都大学大学院 医学研究科)
- 柴田龍弘(国立がん研究センター がんゲノミクス研究分野)
- 宇都宮與(今村病院分院 血液内科)
- 日高道弘(国立病院機構熊本医療センター 血液内科)
- 北中 明(宮崎大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 革新的がん医療実用化研究
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
23,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究は、研究参加施設より集積した成人T細胞白血病・リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma; ATLL）を対象として網羅的遺伝子解析を実施し、発症機構および病態形成に関わる遺伝子異常に関する詳細な情報を得ることによって、臨床情報と遺伝子情報の融合によるATLL予後予測モデルの作成、ATLLの発症機序に重要なドライバー遺伝子変異の同定、ATLLのクローン進化機序解明を目的としている。
研究方法
1.ATLL症例における臨床情報と遺伝子変異情報の統合
ATLLの全例登録：
ATLL多発地域である宮崎県の全血液疾患診療施設と中・南九州の中核的診療施設より前向きに症例を登録し、患者検体と臨床情報の収集を実施する。
網羅的遺伝子解析：
ATLL細胞を対象とした全エクソーム解析により、反復する変異、有意に変異頻度が高い遺伝子を検索する。
臨床情報と遺伝子情報の融合：
臨床パラメータ、遺伝子変異パラメータ、選択された治療などと予後の関連を検討する。
染色体異常が同種造血幹細胞移植に及ぼす影響の解析：単一施設における後方視的解析を行う。
2.ATLLのドライバー遺伝子変異の同定
本研究参加施設から得たATLL症例を中心としたDiscovery cohortを用いて、全エクソーム解析、全ゲノム解析、RNAシークエンス、SNPアレイ解析を実施する。これらの解析結果を基盤として、別個に収集したExtended cohortを対象として、標的シークエンス解析とSNPアレイ解析を実施する。
3.ATLLのクローン進展の解析
本研究参加施設において診断したATLL症例を対象として、化学療法後の再発、再燃時に経時的なサンプル採取を行う。
ATLLの全例登録：
ATLL多発地域である宮崎県の全血液疾患診療施設と中・南九州の中核的診療施設より前向きに症例を登録し、患者検体と臨床情報の収集を実施する。
網羅的遺伝子解析：
ATLL細胞を対象とした全エクソーム解析により、反復する変異、有意に変異頻度が高い遺伝子を検索する。
臨床情報と遺伝子情報の融合：
臨床パラメータ、遺伝子変異パラメータ、選択された治療などと予後の関連を検討する。
染色体異常が同種造血幹細胞移植に及ぼす影響の解析：単一施設における後方視的解析を行う。
2.ATLLのドライバー遺伝子変異の同定
本研究参加施設から得たATLL症例を中心としたDiscovery cohortを用いて、全エクソーム解析、全ゲノム解析、RNAシークエンス、SNPアレイ解析を実施する。これらの解析結果を基盤として、別個に収集したExtended cohortを対象として、標的シークエンス解析とSNPアレイ解析を実施する。
3.ATLLのクローン進展の解析
本研究参加施設において診断したATLL症例を対象として、化学療法後の再発、再燃時に経時的なサンプル採取を行う。
結果と考察
1.ATLL症例における臨床情報と遺伝子変異情報の統合
本研究参加施設より、これまでに合計101例のATLLが症例登録され、臨床情報の集積と網羅的遺伝子解析が進行している。そのうち39例について全エクソーム解析が終了した。予備的な検討であるが、ATLLにおいて有意に変異している遺伝子について、遺伝子変異の数が多い程予後が不良である傾向が認められた。また、未だ少数例の検討であるため有意なデータではないものの、変異の存在が予後に影響する可能性がある遺伝子も複数見いだされている。次年度以降の研究によって、ATLLの予後に直結し、その有無を知ることが臨床的に有用な遺伝子変異の同定と、当該遺伝子の情報を組み込んだ予後予測モデルの作成が可能になると考えられる。
2.ATLLのドライバー遺伝子変異の同定
ATLL細胞において50個の遺伝子が有意に変異していることが明らかとなり、ATLLのドライバー遺伝子同定のための網羅的カタログが作成できた。これらの候補遺伝子産物の機能解析を通してATLLにおけるドライバー変異の同定を行うことが、ATLLの発症機序解明と新規治療法開発につながると考えられる。
3.ATLLのクローン進展の解析
これまでに研究班で症例登録を行ったaggressive ATLLのうち5症例から再発時検体を得た。ATLLにおいてクローン進展の様式を解明することは、治療耐性メカニズムの一端を明らかとするのみならず、疾患の経過によって治療の標的とする分子を変更または拡張することにつながり、ATLLに対する新規治療戦略の策定において、その一助になると期待される。
本研究参加施設より、これまでに合計101例のATLLが症例登録され、臨床情報の集積と網羅的遺伝子解析が進行している。そのうち39例について全エクソーム解析が終了した。予備的な検討であるが、ATLLにおいて有意に変異している遺伝子について、遺伝子変異の数が多い程予後が不良である傾向が認められた。また、未だ少数例の検討であるため有意なデータではないものの、変異の存在が予後に影響する可能性がある遺伝子も複数見いだされている。次年度以降の研究によって、ATLLの予後に直結し、その有無を知ることが臨床的に有用な遺伝子変異の同定と、当該遺伝子の情報を組み込んだ予後予測モデルの作成が可能になると考えられる。
2.ATLLのドライバー遺伝子変異の同定
ATLL細胞において50個の遺伝子が有意に変異していることが明らかとなり、ATLLのドライバー遺伝子同定のための網羅的カタログが作成できた。これらの候補遺伝子産物の機能解析を通してATLLにおけるドライバー変異の同定を行うことが、ATLLの発症機序解明と新規治療法開発につながると考えられる。
3.ATLLのクローン進展の解析
これまでに研究班で症例登録を行ったaggressive ATLLのうち5症例から再発時検体を得た。ATLLにおいてクローン進展の様式を解明することは、治療耐性メカニズムの一端を明らかとするのみならず、疾患の経過によって治療の標的とする分子を変更または拡張することにつながり、ATLLに対する新規治療戦略の策定において、その一助になると期待される。
結論
ATLL症例に対して全エクソーム解析を実施し、新たな予後予測モデルを作成するために必要な多数症例を効率的に解析可能とする標的シークエンスの基盤となる網羅的な遺伝子変異情報を得た。ATLLのドライバー遺伝子変異の同定については、腫瘍細胞において有意に変異している50個の遺伝子を見いだし、ドライバー遺伝子候補の具体的なリストを作成することができた。また、ATLLのクローン進展解析を目的として、同一症例よりの経時的な検体の集積、および遺伝子解析の体制を整備し、次年度以降の網羅的遺伝子解析によるクローン進化メカニズムの解明を可能とした。
公開日・更新日
公開日
2015-09-11
更新日
-