クリニカルシークエンスによる肺腺がんの治療標的・抵抗性克服分子の同定に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201438007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: クリニカルシークエンスによる肺腺がんの治療標的・抵抗性克服分子の同定に関する研究
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 河野 隆志(独立行政法人 国立がん研究センター 研究所 ゲノム生物学研究分野)

研究分担者(所属機関)

• 後藤　功一(独立行政法人　国立がん研究センター　東病院　呼吸器内科)
• 松本　慎吾(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター　トランスレーショナルリサーチ分野)
• 山本　昇(独立行政法人　国立がん研究センター　早期・探索臨床研究センター　先端医療科)
• 軒原　浩(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　呼吸器内科)
• 蔦　幸治(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　病理科)
• 古田　耕(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　臨床検査科)
• 石井　源一郎(独立行政法人　国立がん研究センター　臨床開発センター　臨床腫瘍病理分野)
• 温川　恭至(独立行政法人　国立がん研究センター　研究所　ウイルス発がん研究分野)
• 今井　俊夫(独立行政法人　国立がん研究センター　研究所　動物実験支援施設)
• 高橋　真美(独立行政法人　国立がん研究センター　研究所　動物実験支援施設)
• 加藤　護(独立行政法人　国立がん研究センター　研究所　バイオインフォマティクス部門)
• 笹田　真滋(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　内視鏡科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【委託費】 革新的がん医療実用化研究
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 23,077,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では、クリニカルシークエンス解析を基盤とし、申請者らが築き上げた研究体制・微小試料に対するゲノム解析技術、さらに患者試料の先駆的培養技術を最大限に活用することで、現存抗がん剤治療では効果の見込めない進行肺がんの治療標的・抵抗性克服分子を同定する。具体的には、RET阻害剤治療への耐性獲得例、EGFR阻害剤既治療例から選出されたlong responder・自然耐性例、EGFR阻害剤治療への耐性獲得例、Pan-negative例の遺伝子変異profileを明らかにし、治療抵抗性獲得に伴い発出する遺伝子異常(ドライバー変異と考えられる)・Pan-negative例に生じる遺伝子異常(未知ドライバー変異が隠れている)を総合的に把握することで、進行肺がんの遺伝的特性を理解し、治療標的・抵抗性克服遺伝子を同定する。患者がん試料をin vivo, in vitro培養し、同定した分子の治療標的・抵抗性への関与の検証を行う。

研究方法

３年間で、抗がん剤治療対象肺がんの治療関連遺伝子変異プロファイルを作成するとともに、治療耐性関連・克服分子、新規治療標的分子候補を同定し、薬剤投与実験で検証する。本研究で、進行肺がんの特性、分子標的治療不応・耐性獲得の分子基盤を理解し、肺がん難治性を克服するためのシーズを得る。

結果と考察

入手済のPan-negative 例のゲノム解析を行った。その結果、浸潤性粘液腺がんに、NRG1,ERBB4, BRAFの遺伝子融合が存在することを明らかにした。NRG1融合については、浸潤非性粘液腺がん特異的に、また、女性喫煙者に多くみられ、HER2/HER3タンパク質を介したシグナル伝達を介して、がん化に寄与していることが見出された。HERタンパク質阻害薬であるラパチニブ、アファチニブが治療に有効である等のデータを得た。RET阻害薬耐性に関し、RET阻害薬バンデタニブ等に対し、治療抵抗性試料を収集するためのプロトコルを作成し、倫理審査委員会の承認を得た。１例目のバンデタニブ獲得耐性症例試料のゲノム解析に着手した。EGFR阻害薬治療例について、EGFR阻害薬で治療された全589例からがん組織が利用できる術後再発症例124例を選出し、ゲノム解析に着手した。肺がん試料、手術症例、胸水試料の培養を開始した。計画通り、進捗しており、成果が期待できると考える。

結論

クリニカルシークエンスに基づいて、進行肺がんの特性、分子標的治療不応・耐性獲得の分子基盤を理解し、肺がん難治性を克服するためのシーズを得る本研究は順調に進捗している。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201438007C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規肺がん治療薬であるRET阻害剤の治療効果や耐性を決定する遺伝子群を、世界に先駆けて本邦の全国スクリーニング機構を利用して探索する仕組みが発足したことは注目に値する。また、新たな治療標的となる遺伝子融合の同定は、肺がん個別化治療の進展をもたらす。その後、2018年、RET阻害薬バンデタニブに対する薬剤耐性機構としてアロステリック効果を持つ二次変異を同定し、論文発表を行った(Nakaoku et al., Nat Comm, 2018)。
• 臨床的観点からの成果: 肺腺がん治療における重要な薬剤であるEGFR阻害薬、RET阻害薬の治療効果や耐性を決定する遺伝子群を同定できれば、本邦だけでなく世界の肺腺がん治療成績の改善につながると期待する。RET阻害剤に関しては、LOXO-292, BLI-667など、より効果の高い阻害薬の開発が進んでいる。その薬剤耐性機構がバンデタニブと同様であるか、興味がもたれる。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 2018年、RET阻害薬バンデタニブに対する薬剤耐性機構としてアロステリック効果を持つ二次変異を同定し、プレスリリースを行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 4件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 2件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: ２次変異検出方法、及び２次変異検出キット
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2016-48319 ; 発明者名: 河野隆志、後藤功一 ; 権利者名: 国立研究開発法人国立がん研究センター ; 出願年月日: 20160311 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Kohno T, et al.; Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma; Clin Cance Res , 20 (12) , 3087-3093 (2014); 10.1158/1078-0432.CCR-14-0107
• 原著論文2: Murayama T, Nakaoku T, Kohno T, Gotoh N, et al.; Oncogenic Fusion Gene CD74-NRG1 Confers Cancer Stem Cell-like Properties in Lung Cancer through a IGF2 Autocrine/Paracrine Circuit.; Cancer Res , 76 (4) , 974-983 (2016); 10.1158/0008-5472.CAN-15-2135
• 原著論文3: Sunami K, Furuta K, Tsuta K, Kohno T, et al.; Multiplex Diagnosis of Oncogenic Fusion and MET Exon Skipping by Molecular Counting Using Formalin-Fixed Paraffin Embedded Lung Adenocarcinoma Tissues.; J Thorac Oncol. , 11 (2) , 203-212 (2016); 10.1016/j.jtho.2015.10.005
• 原著論文4: Saito M, Shimada Y, Shiraishi K, Kohno T, et al.; Development of lung adenocarcinomas with exclusive dependence on oncogene fusions.; Cancer Res. , 75 (11) , 2264-2271 (2015); 10.1158/0008-5472.CAN-14-3282

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-11
• 更新日: 2018-06-04

収支報告書

• 文献番号: 201438007Z
• 報告年月日: 2015年05月25日

収入

• (1)補助金交付額: 30,000,000円
• (2)補助金確定額: 30,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	21,067,333円
		人件費・謝金	691,629円
		旅費	547,650円
		その他	528,389円
	間接経費		6,923,000円
	合計		29,758,001円

備考

備考

消耗品等の入札額の総計が補助金額に正確に一致ぜず、返金を行う予定であるため。

公開日・更新日

• 公開日: 2016-08-08
• 更新日: -