文献情報
文献番号
201433010A
報告書区分
総括
研究課題名
肝移植後微小血管障害症に対する補体制御の有効性に関する医師主導型第ＩＩ／ＩＩＩ相治験
課題番号
-
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
上本 伸二(京都大学 医学研究科)
研究分担者(所属機関)
- 清水 章(京都大学医学部附属病院 臨床研究総合センター)
- 秦 浩一郎(京都大学 医学研究科 肝胆膵・移植外科 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 【委託費】 創薬基盤推進研究
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
33,450,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
【目的】 肝移植（Liver Transplantation: LTx）後早期の血栓性微小血管障害症（Thrombotic Microangiopathy: TMA）様病態（”LTx-TMA”）に対して、抗補体C5抗体エクリズマブ (ソリリス®)の治療効果を検証する。
【背景】 肝移植後の周術期死亡率は依然高く、特に移植肝予備能の小さい 成人生体部分肝移植では今日でもなお2割にも達する。背景にある重篤な病態の解明・克服が急務である。その一因として我々は、以前より肝移植後の微小血管障害に着目し研究を進めてきたが、この病態の詳細は長らく明らかではなく、現実的には明確な治療法や予防手段はおろかその診断法すら存在しなかった。肝移植領域における、21世紀に残された”Unmet Medical Needs”であると云える。
今回、肝移植後には、臓器移植に不可避である虚血/再灌流障害や種々の免疫反応により、程度の差はあれほぼ全例でTMA様の病態（”LTx-TMA”）に陥っており、結果的に移植肝血管床内に多数の血小板血栓が形成されること、その程度が強ければ強い程、末梢血中の血小板減少の遷延と共に肝移植後の予後が悪化することを解明しつつある。
そこで、2010年に臨床応用され、発作性夜間血色素尿症 (PNH) や非典型溶血性尿毒症症候群 (aHUS) といった他領域の微小血管障害症に対して、強力な治療効果を示した抗補体C5抗体 エクリズマブに着目し、本薬のドラッグ・リポジショニングにより”LTx-TMA” においても現状のブレイクスルーとなる可能性を持つと考えた。米国でも現在、脳死腎移植を対象とした本薬の治験が開始されている。1990年以降、1,700例に及ぶ当院での膨大な臨床データと治療経験を背景として、抗補体抗体を肝移植周術期に投与する医師主導型治験を効率よく実施し、世界に先駆けて肝移植領域への補体制御の適応拡大を目指したい。
【背景】 肝移植後の周術期死亡率は依然高く、特に移植肝予備能の小さい 成人生体部分肝移植では今日でもなお2割にも達する。背景にある重篤な病態の解明・克服が急務である。その一因として我々は、以前より肝移植後の微小血管障害に着目し研究を進めてきたが、この病態の詳細は長らく明らかではなく、現実的には明確な治療法や予防手段はおろかその診断法すら存在しなかった。肝移植領域における、21世紀に残された”Unmet Medical Needs”であると云える。
今回、肝移植後には、臓器移植に不可避である虚血/再灌流障害や種々の免疫反応により、程度の差はあれほぼ全例でTMA様の病態（”LTx-TMA”）に陥っており、結果的に移植肝血管床内に多数の血小板血栓が形成されること、その程度が強ければ強い程、末梢血中の血小板減少の遷延と共に肝移植後の予後が悪化することを解明しつつある。
そこで、2010年に臨床応用され、発作性夜間血色素尿症 (PNH) や非典型溶血性尿毒症症候群 (aHUS) といった他領域の微小血管障害症に対して、強力な治療効果を示した抗補体C5抗体 エクリズマブに着目し、本薬のドラッグ・リポジショニングにより”LTx-TMA” においても現状のブレイクスルーとなる可能性を持つと考えた。米国でも現在、脳死腎移植を対象とした本薬の治験が開始されている。1990年以降、1,700例に及ぶ当院での膨大な臨床データと治療経験を背景として、抗補体抗体を肝移植周術期に投与する医師主導型治験を効率よく実施し、世界に先駆けて肝移植領域への補体制御の適応拡大を目指したい。
研究方法
”LTx-TMA”の病態解明に向けては動物実験による非臨床試験でのエビデンス構築を、また医師主導型治験によりEculizumabの有効性・安全性を検証する。
結果と考察
平成26年8月6日に本厚労科研費の採択を受け、今日までの半年間で以下の知見と成果を得た。
基礎研究:
① 移植肝予備能に劣る成人生体部分肝移植においては、LTx-TMAが致死的な病態となることを立証すべく、“ラット肝硬変＋20%部分肝移植モデル”を既に確立した。現在、肝移植周術期における補体系の動態解明 (補体学会との共同研究)と共に、アレクシオン・ファーマ社から供与されたラット抗C5抗体の治療効果を検証中である。
② LTx-TMA病態における補体系の関与を立証すべく、補体(C5)欠損マウスと野生型を用いた肝虚血再灌流モデルにおける検討に着手した。さらにマウス抗C5特異的抗体の投与による肝障害軽減効果の検証を準備中である。
③ 急性期補体動態のさらなる解明に向けて、新規補体動態マーカーとして Soluble MACの測定系の確立に着手した(補体学会との共同研究)。
臨床研究:
PMDAとの事前面談（2013年7月13日）を踏まえ、当初は 平成27年度に本学単施設による第Ⅱ相試験を実施し、肝移植領域における本薬の適切な用法用量設定とPOCの確立を得た後に、平成28年度には多施設第Ⅲ相試験にてその効果を検証する計画であった。
しかしながら、PMDAとの薬事戦略相談（2015年3月16日）及びその事前照会事項（2015年2～3月）により、
(A) 関連学会等を通じて、LTx-TMAの疾患概念の確立、診断基準の策定等が成されることが望ましい。
(B) その上で、まずは安全性試験として本学単施設による治験を実施し、同試験において探索的に有効性を検討するデザインへの変更が望ましい。
との見解を頂いた。
A に対して、日本肝移植研究会主導で、平成27年度に国内の肝移植施設にアンケート調査を実施し、本邦における“Nationwide Survey”を施行、結果を広く国内外に発信していくことで、LTx-TMAの疾患概念、診断基準の確立、ひいてはガイドラインの策定を目指す。
B に対して、安全性試験デザインへの変更、治験計画の見直しを推し進めているところである。
基礎研究:
① 移植肝予備能に劣る成人生体部分肝移植においては、LTx-TMAが致死的な病態となることを立証すべく、“ラット肝硬変＋20%部分肝移植モデル”を既に確立した。現在、肝移植周術期における補体系の動態解明 (補体学会との共同研究)と共に、アレクシオン・ファーマ社から供与されたラット抗C5抗体の治療効果を検証中である。
② LTx-TMA病態における補体系の関与を立証すべく、補体(C5)欠損マウスと野生型を用いた肝虚血再灌流モデルにおける検討に着手した。さらにマウス抗C5特異的抗体の投与による肝障害軽減効果の検証を準備中である。
③ 急性期補体動態のさらなる解明に向けて、新規補体動態マーカーとして Soluble MACの測定系の確立に着手した(補体学会との共同研究)。
臨床研究:
PMDAとの事前面談（2013年7月13日）を踏まえ、当初は 平成27年度に本学単施設による第Ⅱ相試験を実施し、肝移植領域における本薬の適切な用法用量設定とPOCの確立を得た後に、平成28年度には多施設第Ⅲ相試験にてその効果を検証する計画であった。
しかしながら、PMDAとの薬事戦略相談（2015年3月16日）及びその事前照会事項（2015年2～3月）により、
(A) 関連学会等を通じて、LTx-TMAの疾患概念の確立、診断基準の策定等が成されることが望ましい。
(B) その上で、まずは安全性試験として本学単施設による治験を実施し、同試験において探索的に有効性を検討するデザインへの変更が望ましい。
との見解を頂いた。
A に対して、日本肝移植研究会主導で、平成27年度に国内の肝移植施設にアンケート調査を実施し、本邦における“Nationwide Survey”を施行、結果を広く国内外に発信していくことで、LTx-TMAの疾患概念、診断基準の確立、ひいてはガイドラインの策定を目指す。
B に対して、安全性試験デザインへの変更、治験計画の見直しを推し進めているところである。
結論
非臨床試験においては、初年度の半年間としては順調な開始期間であったと云える。臨床試験（医師主導型治験）においては、平成27年度中に日本肝移植研究会主導で全国調査を行うと共に、有効性試験から安全性試験へのデザイン変更を進めている。
公開日・更新日
公開日
2015-06-12
更新日
-