文献情報
文献番号
201427026A
報告書区分
総括
研究課題名
医薬品のライフサイクルを通じた品質確保と改善に関する研究
課題番号
H24-医薬-指定-021
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
奥田 晴宏(国立医薬品食品衛生研究所)
研究分担者(所属機関)
- 香取 典子(国立医薬品食品衛生研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 【補助金】 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
3,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
医薬品規制の国際調和を目指すICHは，医薬品品質保証に品質システムの概念を導入し，最新の科学と品質リスク管理に基づく，開発から市販後まで一貫した品質管理システムの採用と，規制の柔軟な運用を可能とする政策を打ち出した。その主要な柱がクオリティーバイデザイン(QbD)と呼ばれる体系的な開発手法である。QbDの概念は製造プロセスの構築のみならず，試験法の開発や安定性評価にも拡張されつつあり，従来の画一的な規制は変更が求められようとしている．一方で，新しい科学の進展に伴い，遺伝毒性不純物（GTI）や金属毒性に関するガイドライン等が新たに作成中であり，製造方法や品質はより厳密な管理が要求されようとしている．
本研究は，上記の課題に対応するため，原薬および製剤を対象とし，医薬品ライフサイクルを通した医薬品の品質確保のために実施すべき課題を抽出し，我が国の実情に適した解決策を提案することを目的とした．
本研究は，上記の課題に対応するため，原薬および製剤を対象とし，医薬品ライフサイクルを通した医薬品の品質確保のために実施すべき課題を抽出し，我が国の実情に適した解決策を提案することを目的とした．
研究方法
原薬に関しては，PMDAの審査・査察担当者並びに産業界からは日本製薬工業会，日本医薬品原薬工業協会等に属する企業の研究者からなる研究チームを，製剤に関しては，PMDAの審査・査察担当者および地方庁の薬事担当者並びに産業界からは日本製薬工業会等からなる研究チームを組織し，ICHガイドラインや各地域の規制状況などを考慮しつつ緊密に議論を実施した．
結果と考察
原薬のライフサイクルにわたる品質保証に関する研究：
①プロセスバリデーション（PV）のライフサイクルにおいて，工程デザインで得られた知識から，工程の適格性確認で評価する項目を具体的に考察するとともに，この知識を日常的工程確認（以下，Ongoing PV）に関連付ける方策に関して明らかにした．②サクラミル原薬S2モックのシナリオを準用し，ICH M7ガイドラインの治験の区分に応じて3種類の投与期間を想定し，規制当局に提出する治験届のモック（案）を最終化した．
①では，原薬のプロセスバリデーションのライフサイクルについて，ICH Q8-11ガイドライン及び質疑応答集の内容を精査，検証するとともに外資系企業の具体的事例等を研究して，工程デザインで得られた知識を，工程適格性確認及びOngoing PVにどのようにリンクさせていくかについて，サクラミルS2モックの内容を用いて整理した．継続的改善に関係する承認後の変更マネジメントシステムの運用や，規制面での弾力的運用について，今後議論を深め，より合理的な医薬品変更管理システムの構築に資することが期待される．
②におけるモック案は，日本における治験薬のGTIの管理を実施するための方策を考えるうえの道具として使用されることを意図している．行政当局に提出する文書が可視化されることにより，治験薬の規制に関する議論が深まることを期待している．
製剤のライフサイクルにわたる品質保証に関する研究:
品質リスク管理の概念を踏まえた製剤の製造管理及び承認申請の事例研究において，規制当局に提出する資料としてモデル製剤（サクラ開花錠）を用いたサクラ開花錠モック（CTD Module 2.3に相当）を作成した．Analytical QbDのコンセプトを適用した場合の分析法の開発に関して議論すると共に，QbDアプローチによって可能となる，ライフサイクルにおける分析法の継続的改善や変更管理についても検討を行った．本研究の研究成果として，種々の議論を通じて理解された内容につき，QbDコンセプトを適用した分析法開発に関する開発研究の事例を報告書として纏めた．
サクラ開花錠モックは，本邦で汎用されている流動層造粒法を採用した製剤開発を想定したCTD Module 2.3のモックアップであり，中間体の品質特性をデザインスペースの構成因子とした戦略を採用し，更に昨年度本分科会で検討したLarge-N規格を組み合わせることで高度な管理戦略事例を盛り込んだものである．海外からの本モックの重要性を指摘するコメントも得られていることから，国際的にも利用され，国際調和の進展に貢献することが期待される．
QbDコンセプトを適用したAnalytical QbDによる分析法開発に関する開発研究の報告書は分析法の開発に際して事前に設定される性能，分析法プロファイルや，開発中に得られる知見を基に行われるリスクマネジメントの要素を含む内容となっており，分析法に関する知識を第三者と共有することが容易になり，有効に活用することが可能になると期待される．
①プロセスバリデーション（PV）のライフサイクルにおいて，工程デザインで得られた知識から，工程の適格性確認で評価する項目を具体的に考察するとともに，この知識を日常的工程確認（以下，Ongoing PV）に関連付ける方策に関して明らかにした．②サクラミル原薬S2モックのシナリオを準用し，ICH M7ガイドラインの治験の区分に応じて3種類の投与期間を想定し，規制当局に提出する治験届のモック（案）を最終化した．
①では，原薬のプロセスバリデーションのライフサイクルについて，ICH Q8-11ガイドライン及び質疑応答集の内容を精査，検証するとともに外資系企業の具体的事例等を研究して，工程デザインで得られた知識を，工程適格性確認及びOngoing PVにどのようにリンクさせていくかについて，サクラミルS2モックの内容を用いて整理した．継続的改善に関係する承認後の変更マネジメントシステムの運用や，規制面での弾力的運用について，今後議論を深め，より合理的な医薬品変更管理システムの構築に資することが期待される．
②におけるモック案は，日本における治験薬のGTIの管理を実施するための方策を考えるうえの道具として使用されることを意図している．行政当局に提出する文書が可視化されることにより，治験薬の規制に関する議論が深まることを期待している．
製剤のライフサイクルにわたる品質保証に関する研究:
品質リスク管理の概念を踏まえた製剤の製造管理及び承認申請の事例研究において，規制当局に提出する資料としてモデル製剤（サクラ開花錠）を用いたサクラ開花錠モック（CTD Module 2.3に相当）を作成した．Analytical QbDのコンセプトを適用した場合の分析法の開発に関して議論すると共に，QbDアプローチによって可能となる，ライフサイクルにおける分析法の継続的改善や変更管理についても検討を行った．本研究の研究成果として，種々の議論を通じて理解された内容につき，QbDコンセプトを適用した分析法開発に関する開発研究の事例を報告書として纏めた．
サクラ開花錠モックは，本邦で汎用されている流動層造粒法を採用した製剤開発を想定したCTD Module 2.3のモックアップであり，中間体の品質特性をデザインスペースの構成因子とした戦略を採用し，更に昨年度本分科会で検討したLarge-N規格を組み合わせることで高度な管理戦略事例を盛り込んだものである．海外からの本モックの重要性を指摘するコメントも得られていることから，国際的にも利用され，国際調和の進展に貢献することが期待される．
QbDコンセプトを適用したAnalytical QbDによる分析法開発に関する開発研究の報告書は分析法の開発に際して事前に設定される性能，分析法プロファイルや，開発中に得られる知見を基に行われるリスクマネジメントの要素を含む内容となっており，分析法に関する知識を第三者と共有することが容易になり，有効に活用することが可能になると期待される．
結論
原薬および製剤研究共に，最新のICHガイドライン（Q8-Q11, M7, Q3D）に求められている医薬品開発・品質保証の概念を日本の実情に即して実現するための研究を行い，その成果を開発レポートあるいは治験届のモックアップとして纏めた．
公開日・更新日
公開日
2015-05-26
更新日
-