ワクチンの品質確保のための国家検定制度の抜本的改正に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201427002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ワクチンの品質確保のための国家検定制度の抜本的改正に関する研究
• 課題番号: H24-医薬-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡邉 治雄(国立感染症研究所)

研究分担者(所属機関)

• 倉根一郎(国立感染症研究所)
• 脇田隆字(国立感染症研究所)
• 浜口　功(国立感染症研究所)
• 西條政幸(国立感染症研究所)
• 竹田　誠(国立感染症研究所)
• 柴山恵吾(国立感染症研究所)
• 加藤　篤(国立感染症研究所)
• 板村繁之(国立感染症研究所)
• 多屋馨子(国立感染症研究所)
• 柊元　巌(国立感染症研究所)
• 内藤誠之郎(国立感染症研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 【補助金】 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 4,300,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ワクチンは、感染症を予防し流行を防止するために、乳幼児を含む多くの健康人を対象に接種され、国民の健康を維持し増進する上で大きな役割を果たしている。したがって、その品質を確保することはきわめて重要である。また、ワクチンは、病原微生物などを出発材料として培養法などの生物学的な方法で製造され、その品質を検査する試験法にも生物学的試験法が用いられる医薬品（生物学的製剤）であることから、化成品である医薬品と比べて、その製造と試験には高度な技術と経験が要求される。そこで医薬品医療機器法においては、ワクチンを保健衛生上特別の注意を要する医薬品に位置づけ、基準（生物学的製剤基準）を定めて国家検定の対象としているところである。平成24年10月施行の薬事法施行規則（現、医薬品医療機器法施行規則）の改正により、製造・試験記録等要約書（SLP）を審査する制度が、ワクチンの国家検定に導入された。これを機に、さらなるワクチンの「安心、安全」の向上に資することを目的に、将来の国家検定制度のあるべき姿について調査研究を行った。

研究方法

我が国の国家検定制度に関して、研究代表者を中心に研究分担者全員で取り組むことを基本に、必要に応じて厚生労働省本省の政策担当者及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）の専門家等からの意見を伺いながら、調査研究を進めた。主な論点及び手法は、以下の通りである。１．海外の国家検定制度（ロットリリース制度）の調査　２．国際シンポジウムの開催　３．WHO専門家会議への参加　４．国家検定試験項目の見直し　５．試験法に関する検討　６．予防接種後副反応（有害事象）サーベイランスの構築に関する研究。

結果と考察

国家検定の試験項目は随時見直されており、将来的にはSLP審査のみでロットリリースされる製剤種が出現することもありうる。しかしそれが許容されるかどうかについては科学的な議論だけでは不十分であり、制度的並びに政策的な観点も加えた総合的な議論が必要と考えられた。現行の検定基準においては、製剤種（生物学的製剤基準の各条ごと）に検定試験項目が定められ、同じ製剤種に属する複数の製品に対して一律に検定試験が課されている。一方、同じ製剤種に属する製品であっても、試験結果の再現性・安定性は製品ごとに異なっている。また、一度確認された試験の再現性・安定性が、その後も恒久的に維持されるとは限らない。このような製品によるリスクの違いや変化に対応するためには、検定基準を製剤種ごとではなく、製品ごとに設定することが必要になる。国家検定制度を、製品ごとリスクごとによりきめ細かく柔軟に対応できる制度に改正することは検討に値する。しかしその一方で、すべてのロットに一律に試験が課されていることがもたらす「安心感」についても無視すべきではないと考えられる。ワクチンの品質を確保して国民に「安心、安全」を提供するために、限られたリソースをどのように活用するのが最善か、という視点も重要である。最新の科学技術を取り入れて試験法の開発・改良を行うことは国立感染症研究所（感染研）の重要な責務である。新規製剤について、承認申請前の段階から感染研が試験法の開発と評価に関与することは品質管理の向上に有効かもしれない。数万人に一人といった頻度で発生する副反応が問題となるワクチンについては製造販売後監視がとりわけ重要である。接種される人の健康状況などの情報／背景を蓄積し、予防接種後副反応との関係を解析できるようなシステムを確立することや、副反応発症患者の臨床検体を保管するようなバンク機能を整備することも考慮に値する。

結論

国家検定制度のあるべき将来像を検討し、SLP審査のみにより合否判定することは許容されるか、製剤種ごとではなく製品ごとに検定試験項目を設定するような制度を導入するか、従来からの全ロットに対する試験を維持するか、それとも製品のリスクに応じて試験の頻度を変更するような制度を導入するか、国家検定以外の活動も含めてリソースをどのようにして活用するのがワクチンの「安心、安全」にとって最善か、など、多くの論点を明らかにした。これらは、科学的、技術的側面だけではなく、法制度としての側面や政策的な観点からの検討も必要な複雑な問題である。拙速を避け、明らかになった論点・課題を整理し、取りうる選択肢を十分に吟味したうえで決定する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201427002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ワクチンの品質確保のための国家検定制度の抜本的改正に関する研究
• 課題番号: H24-医薬-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡邉 治雄(国立感染症研究所)

研究分担者(所属機関)

• 倉根　一郎(国立感染症研究所)
• 脇田　隆字(国立感染症研究所)
• 浜口　功(国立感染症研究所)
• 西條　政幸(国立感染症研究所)
• 竹田　誠(国立感染症研究所)
• 柴山　恵吾(国立感染症研究所)
• 加藤　篤(国立感染症研究所)
• 板村　繁之(国立感染症研究所)
• 多屋　馨子(国立感染症研究所)
• 柊元　巌(国立感染症研究所)
• 内藤　誠之郎(国立感染症研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 【補助金】 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ワクチンは、感染症を予防し流行を防止するために、乳幼児を含む多くの健康人を対象に接種され、国民の健康を維持し増進する上で大きな役割を果たしている。したがって、その品質を確保することはきわめて重要である。また、ワクチンは、病原微生物などを出発材料として培養法などの生物学的な方法で製造され、その品質を検査する試験法にも生物学的試験法が用いられる医薬品（生物学的製剤）であることから、化成品である医薬品と比べて、その製造と試験には高度な技術と経験が要求される。そこで医薬品医療機器法においては、ワクチンを保健衛生上特別の注意を要する医薬品に位置づけ、基準（生物学的製剤基準）を定めて国家検定の対象としているところである。平成24年10月施行の薬事法施行規則（現、医薬品医療機器法施行規則）の改正により、製造・試験記録等要約書（SLP）を審査する制度が、ワクチンの国家検定に導入された。これを機に、さらなるワクチンの「安心、安全」の向上に資することを目的に、将来の国家検定制度のあるべき姿について調査研究を行った。

研究方法

我が国の国家検定制度に関して、研究代表者を中心に研究分担者全員で取り組むことを基本に、必要に応じて厚生労働省本省の政策担当者及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）の専門家等からの意見を伺いながら、調査研究を進めた。主な論点及び手法は、以下の通りである。１．海外の国家検定制度（ロットリリース制度）の調査　２．国際シンポジウムの開催　３．国家検定試験項目の見直し　４．試験法に関する検討　５．予防接種後副反応（有害事象）サーベイランスの構築に関する研究。

結果と考察

力価試験などの共通項目もあったが、ロットリリース試験の種類及び項目数には国／地域により多様性が認められた。本邦では国家検定の試験項目を継続的に見直しており、将来的にはSLP審査のみでロットリリースされる製剤種もありうる。しかしそれが許容されるかどうかについては科学的な議論に加えて、制度的並びに政策的な観点からの総合的な議論が必要と考えられた。試験の実施頻度については、すべてのロットに対して一律に試験を実施している国／地域と、リスクに応じて試験の実施頻度を変えている国／地域に分かれた。本邦においては、製剤種ごとに検定試験項目が定められ、同じ製剤種に属する複数の製品に対して一律に検定試験が課されている。一方、同じ製剤種に属する製品であっても、試験結果の再現性・安定性は製品ごとに異なっている。また、一度確認された試験の再現性・安定性が、その後も恒久的に維持されるとは限らない。このような製品ごとのリスクの違いや変化に対応するためには、検定基準を製品ごとに設定することが必要になる。国家検定制度を、製品ごとリスクごとによりきめ細かく柔軟に対応できる制度に改正することは検討に値すると考える。しかしその一方で、すべてのロットに一律に試験が課されていることがもたらす国民的な「安心感」についても無視すべきではない。最新の科学技術を取り入れて試験法の開発・改良を行うことは国立感染症研究所（感染研）の重要な責務である。海外では、新規に承認されるワクチンの試験法及び規格に関して、製造業者と公的医薬品試験機関との間の協議を承認申請前に開始する国が多い。新規製剤の試験法の開発と評価について、感染研が承認申請前の段階から関与することは製剤の品質管理の向上においても有用かもしれない。平成25年4月以降医師に予防接種後副反応（有害事象）報告が義務化され、その情報は、現在、感染研にも提供されてロット毎のSLPや検定結果情報とも関連づけた解析の体制が整えられつつある。感染研の研究機関としての特性を生かし、副反応の原因の究明に協力することも可能と思われる。接種される人の健康状況などの情報／背景を蓄積し、予防接種後副反応との関係を解析できるようなシステムを確立することや、副反応発症患者の臨床検体を保管するバンク機能を整備することも考慮に値する。

結論

国家検定制度のあるべき将来像を検討し、SLP審査のみにより合否判定することは許容されるか、製剤種ごとではなく製品ごとに検定試験項目を設定するような制度を導入するか、従来からの全ロットに対する試験を維持するか、それとも製品のリスクに応じて試験の頻度を変更するような制度を導入するか、国家検定以外の活動も含めてリソースをどのようにして活用するのがワクチンの「安心、安全」にとって最善か、など、多くの論点を明らかにした。これらは、科学的、技術的側面だけではなく、法制度としての側面や政策的な観点からの検討も必要な複雑な問題である。拙速を避け、明らかになった論点・課題を整理し、取りうる選択肢を十分に吟味したうえで決定する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201427002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ワクチンの国家検定制度について欧米及びアジア各国の状況を調査し、製品ごとのリスクに応じた国家検定の実施や全ロット試験から一部ロット試験への移行など、本邦の国家検定制度の改善につながる多くの論点を明確にした。これらの論点は、いずれも科学的、技術的側面だけではなく、法制度としての側面や政策的な観点からの検討も必要であると考えられた。
• 臨床的観点からの成果: 特になし。
• ガイドライン等の開発: 特になし。
• その他行政的観点からの成果: 特になし。
• その他のインパクト: 「ワクチンの品質確保とこれからの国家検定制度」と題した国際シンポジウムを2回開催した。シンポジウムには各回、産官学の関係者150人余りが参加した。海外の専門家もシンポジストとして招き、参加者の中でSLP審査導入後の国家検定制度に関する理解が深められるとともに、さらなる改善に向けての議論が展開された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 17件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takayama-Ito M, Nakamichi K, Kinoshita H, Kakiuchi S, Kurane I, Saijo M, Lim CK. ; A sensitive in vitro assay for the detection of residual viable rabies virus in inactivated rabies vaccines.; Biologicals , 42 , 42-47 (2014)
• 原著論文2: Watanabe T,Hamaguchi I. et al.; Identification of TL-Om1, an Adult T-Cell Leukemia (ATL) Cell Line, as Reference Material for Quantitative PCR for Human T-Lymphotropic Virus 1.; J Clin Microbiol. , 53 , 587-596 (2015)
• 原著論文3: Hamaguchi I, Yamaguchi K. et al.; System vaccinology for the evaluation of influenza vaccine safety by multiplex gene detection of novel biomarkers in a preclinical study and batch release test.; PLoS One , 9 , e101835- (2014)
• 原著論文4: Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, et al.; B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling; PLoS One , 9 , e91373- (2014)
• 原著論文5: 多屋 馨子; 副反応に対する情報収集と迅速な対応; チャイルドヘルス , Vol.17 (No.9) , 611-614 (2014)
• 原著論文6: Furuta RA, Yamaguchi K, Hamaguchi I. et al.; Degenerate polymerase chain reaction strategy with DNA microarray for detection of multiple and various subtypes of virus during blood screening.; Transfusion , 53 , 2545-2555 (2013)
• 原著論文7: Yamaguchi K, Hamaguchi I. et al.; Online reporting system for transfusion-related adverse events to enhance recipient haemovigilance in Japan: a pilot study.; Transfus Apher Sci. , 48 , 95-102 (2013)
• 原著論文8: Krayukhina E, Uchiyama S, Nojima K, Okada Y, Hamaguchi I, Fukui K; Aggregation analysis of pharmaceutical human immunoglobulin preparations using size-exclusion chromatography and analytical ultracentrifugation sedimentation velocity.; J Biosci Bioeng. , Vol.115 ( No.1) , 104-110 (2013)
• 原著論文9: Okajima K, Iseki K, Koyano S, Kato A, Azuma H. et al.; Virological Analysis of a Regional Mumps Outbreak in the Northern Island of Japan–Mumps Virus Genotyping and Clinical Description.; Jpn. J. Infect. Dis , 66(6) , 561-563 (2013)
• 原著論文10: Esumi M, Kato A, Takeda M. et al.; TMPRSS2 is an activating protease for respiratory parainfluenza viruses.; J Virol. , Vol.87 (No.21) , 11930-11935 (2013)
• 原著論文11: Nagata S, Maedera T, Nagata N, Kidokoro M, Takeuchi K, Kuranaga M, Takeda M and Kato A. et al.; Comparison of the live attenuated mumps vaccine (Miyahara strain) with its preattenuated parental strain.; J Vaccines Immun. , 1(2) , 13-21 (2013)
• 原著論文12: Kato A, Cavaleri M, Southern J, et al.; A Global Regulatory Science Agenda for Vaccines.; Vaccine , 31 , 163-175 (2013)
• 原著論文13: 多屋 馨子; 副反応報告と 救済制度 ; 公衆衛生 , Vol.78 (No.2) , 86-92 (2014)
• 原著論文14: Yasushi Ohkusa, Kazunari Yamaguchi, Isao Hamaguchi, et al.; Online reporting system for transfusion-related adverse events to enhance recipient haemovigilance in Japan: A pilot study; Transfusion and Apheresis Science , 48 , 95-102 (2013)
• 原著論文15: Shuetsu Fukushi, Mina Nakauchi, Tetsuya Mizutani, Masayuki Saijo, Ichiro Kurane, Shigeru Morikawa; Antigen-capture ELISA for the detection of Rift Valley fever virus nucleoprotein using new monoclonal antibodies; Journal of Virological Methods , 180 , 68-74 (2012)
• 原著論文16: Takamasa Takeuchi, Tadahito Kanda Iwao Kukimoto, et al.; Genotype Distribution of Human Papillomaviruses in Japanese Women with Abnormal Cervical Cytology; The Open Virology Journal , 6 (2: M14) , 277-283 (2012)
• 原著論文17: 内藤 誠之郎; ワクチン・レギュレーションの新展開 ‐国家検定へのSLP審査制度の 導入 ; PHARM TECH JAPAN , Vol.28 (No.10) , 25-31 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-01
• 更新日: 2018-06-21

収支報告書

• 文献番号: 201427002Z