文献情報
文献番号
201418006A
報告書区分
総括
研究課題名
大規模ゲノム疫学共同研究による認知症の危険因子および防御因子の解明
課題番号
H25-認知症-一般-004
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
清原 裕(国立大学法人九州大学 大学院医学研究院)
研究分担者(所属機関)
- 北園 孝成(国立大学法人九州大学 大学院医学研究院)
- 岩城 徹(国立大学法人九州大学 大学院医学研究院)
- 中別府 雄作(国立大学法人九州大学 生体防御医学研究所)
- 久保 充明(国立研究開発法人理化学研究所 統合生命医科学研究センター)
- 熊谷 秋三(国立大学法人九州大学 基幹教育院)
- 朝田 隆(筑波大学医学医療系)
- 目黒 謙一(東北大学大学院医学系研究科)
- 中島 健二(鳥取大学医学部)
- 山田 正仁(金沢大学医薬保健研究域医学系)
- 内田 和宏(中村学園大学短期大学部食物栄養科)
- 小原 知之(国立大学法人九州大学 大学院医学研究院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 認知症対策総合研究
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
39,273,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究では、福岡県久山町で進行中の老年期認知症の疫学調査において、老年期の血中脂質レベルと認知症発症の関係、および病理診断に基づく認知症病型の頻度の時代的変化を検討する。遺伝的危険因子の検討では、マイクロアレイや次世代シーケンサーを用いた解析を行い、ミトコンドリア転写因子がアルツハイマー病（AD）モデルマウスに与える影響を解明する。また、食事性因子および運動と認知機能との関連についての解析を行う。さらに、脳卒中患者および糖尿病患者を対象にした大規模疾患コホートにおける認知症の追跡調査を実施するほか、全国5つの地域で進行中の認知症の疫学研究を組織化し、わが国における認知症データバンクを形成する。
研究方法
①2002年の久山町住民健診を受診した65－84歳の認知症がなく、遺伝子研究の同意を得た住民1,089名を10年間追跡し、血中脂質レベルが認知症発症に与える影響を検討した。
②久山町において、1986年から2014年までの認知症連続剖検375例について、病理診断による認知症病型の時代的変化を検討した。また、ADの主たる病理変化である老人斑と神経原線維変化の病理学的重症度の時代的変化を調査した。
③久山町の剖検脳からRNAを抽出し、最新のマイクロアレイを用いた遺伝子発現とスプライシングの統合解析と、次世代シーケンサーを用いた全ヒトトランスプリプトームの網羅的解析を行った。また、ヒトミトコンドリア転写因子hTFAMがADモデルマウスの認知機能や脳に与える影響を解析した。
④久山町高齢者調査に参加した65歳以上の住民1,123名の認知機能と脂溶性ビタミン、多価不飽和脂肪酸、および珈琲の摂取との関係を検討した。また、認知症がなく日常生活が自立している65歳以上の福岡県篠栗町住民1,510名を対象に、生活習慣、身体脆弱（フレイルティ）、および身体活動・座位時間と認知機能低下との関連解析を行った。
⑤脳卒中患者からなるコホート(FSR)と糖尿病患者からなるコホ―ト(FDR)のデータを整備し、認知症発症の追跡調査を行った。また、FSRでは、認知症既発症者の579名を対象に、コリンエステラーゼ阻害剤と脳梗塞発症時の神経学的重症度の関係を検討した。
⑥全国5カ所で進行中の認知症疫学研究を組織化した。既存のデータを統合するために、九州大学以外の4つの研究のデータを収集し、それらを整理・統合する作業を行った。
②久山町において、1986年から2014年までの認知症連続剖検375例について、病理診断による認知症病型の時代的変化を検討した。また、ADの主たる病理変化である老人斑と神経原線維変化の病理学的重症度の時代的変化を調査した。
③久山町の剖検脳からRNAを抽出し、最新のマイクロアレイを用いた遺伝子発現とスプライシングの統合解析と、次世代シーケンサーを用いた全ヒトトランスプリプトームの網羅的解析を行った。また、ヒトミトコンドリア転写因子hTFAMがADモデルマウスの認知機能や脳に与える影響を解析した。
④久山町高齢者調査に参加した65歳以上の住民1,123名の認知機能と脂溶性ビタミン、多価不飽和脂肪酸、および珈琲の摂取との関係を検討した。また、認知症がなく日常生活が自立している65歳以上の福岡県篠栗町住民1,510名を対象に、生活習慣、身体脆弱（フレイルティ）、および身体活動・座位時間と認知機能低下との関連解析を行った。
⑤脳卒中患者からなるコホート(FSR)と糖尿病患者からなるコホ―ト(FDR)のデータを整備し、認知症発症の追跡調査を行った。また、FSRでは、認知症既発症者の579名を対象に、コリンエステラーゼ阻害剤と脳梗塞発症時の神経学的重症度の関係を検討した。
⑥全国5カ所で進行中の認知症疫学研究を組織化した。既存のデータを統合するために、九州大学以外の4つの研究のデータを収集し、それらを整理・統合する作業を行った。
結果と考察
①久山町の疫学調査の結果、いずれの脂質レベルもADおよび血管性認知症（VaD）発症との間に明らかな関連は認められなかった。さらに、ADの強力な遺伝的危険因子であるAPOE-ε4遺伝子型の有無別に各脂質レベルとAD発症の関係を検討すると、APOE-ε4遺伝子陰性群では中性脂肪レベルとAD発症の関連は明らかではなかったが、APOE-ε4陽性群では中性脂肪レベルの上昇にともないADの発症リスクが有意に上昇した。しかし、他の血清脂質にはこのような関連は認められなかった。
②久山町の認知症連続剖検例の検討では、時代とともにVaDの頻度が減少しADの頻度が有意に増加するとともに、老人斑や神経原線維変化の最重症例の頻度が上昇した。
③久山町剖検脳からRNAを抽出し、最新のマイクロアレイおよび次世代シーケンサーを用いた網羅的解析が進行中である。また、hTFAM導入によるミトコンドリア機能の改善によって、脳内アミロイドβ沈着量の顕著な低下だけでなく、活性酸素産生やミトコンドリアDNA障害の低下が確認された。
⑤久山町の断面調査の結果、ビタミンEや珈琲の摂取量と認知機能低下の間に有意な負の関連が認められた。また、65－74歳の群ではフレイルティが、75歳以上の群では手段的日常生活の障害が認知機能低下と有意に関連した。
⑥FSRおよびFDRの追跡システムでは、認知症の発症情報を収集することが困難であったため、新たな追跡システムを構築中である。また、認知症患者において脳梗塞発症前からコリンエステラーゼ阻害剤を服用していた群では、脳梗塞発症時の神経学的重症度が有意に低いことが判明した。
⑦九州大学以外の4大学から匿名化されたデータを整理・統合する作業が完了した。
②久山町の認知症連続剖検例の検討では、時代とともにVaDの頻度が減少しADの頻度が有意に増加するとともに、老人斑や神経原線維変化の最重症例の頻度が上昇した。
③久山町剖検脳からRNAを抽出し、最新のマイクロアレイおよび次世代シーケンサーを用いた網羅的解析が進行中である。また、hTFAM導入によるミトコンドリア機能の改善によって、脳内アミロイドβ沈着量の顕著な低下だけでなく、活性酸素産生やミトコンドリアDNA障害の低下が確認された。
⑤久山町の断面調査の結果、ビタミンEや珈琲の摂取量と認知機能低下の間に有意な負の関連が認められた。また、65－74歳の群ではフレイルティが、75歳以上の群では手段的日常生活の障害が認知機能低下と有意に関連した。
⑥FSRおよびFDRの追跡システムでは、認知症の発症情報を収集することが困難であったため、新たな追跡システムを構築中である。また、認知症患者において脳梗塞発症前からコリンエステラーゼ阻害剤を服用していた群では、脳梗塞発症時の神経学的重症度が有意に低いことが判明した。
⑦九州大学以外の4大学から匿名化されたデータを整理・統合する作業が完了した。
結論
APOE-ε4陽性群では、中性脂肪の上昇がAD発症の有意な危険因子であった。病理学的検討では、時代とともにADの頻度が有意に増加するだけでなく、ADの病理変化の最重症の頻度も上昇した。遺伝的危険因子の検討では、hTFAM発現を誘導することで認知機能障害やAD病理の進行を抑制できることが示唆された。また、食事性因子、および運動が認知機能に与える影響を明らかにした。さらに、大規模疾患コホートや認知症データバンクの基礎的作業が完了した。
公開日・更新日
公開日
2015-12-17
更新日
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