早老症の実態把握と予後改善を目指す集学的研究

文献情報

• 文献番号: 201415096A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 早老症の実態把握と予後改善を目指す集学的研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-061
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 横手 幸太郎(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 井原　健二(大分大学医学部　小児医科学講座)
• 花岡　英紀(千葉大学医学部附属病院　臨床試験部)
• 小崎　里華(国立成育医療研究センター　生体防御系内科部　遺伝診療科)
• 松尾　宗明(佐賀大学医学部　小児科)
• 三木　哲郎(京都大学大学院医学研究科附属)
• 葛谷　雅文(名古屋大学大学院医学系研究科　発育・加齢医学講座・老年医学)
• 籏持　淳(獨協医科大学　皮膚科学)
• 塚本　和久(福島県立医科大学　会津医療センター　糖尿病・代謝・腎臓内科学講座)
• 森　聖二郎(東京都健康長寿医療センター　老年医学)
• 佐藤　兼重(千葉大学大学院医学研究院　形成外科学)
• 中神　啓徳(大阪大学　連合小児発達学研究科・老年科)
• 田中　康仁(奈良県立医科大学　整形外科学教室・整形外科)
• 嶋本　顕(広島大学大学院医歯薬保健学研究院　細胞生物学・幹細胞生物学・再生医療・細胞老化不死科学)
• 清水　孝彦(千葉大学大学院医学研究院　先進加齢医学寄附講座)
• 竹本　稔(千葉大学大学院医学研究院　細胞治療内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 9,616,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

早老症は全身に老化徴候が早発する疾患の総称である。ハッチンソンギルフォード症候群（以下、HGPSと略）、ウエルナー症候群（WSと略）など、早老の程度に差のある約10疾患を含むが、それぞれ希少であり、治療法はもとより我が国における患者実態も不明である。うちＷＳは思春期以降に発症し、がんや動脈硬化のため40歳半ばで死亡する常染色体劣性疾患で、国内推定患者数は約2,000名、世界の報告の６割が日本人と我が国に多い。原因遺伝子は1994年に同定されたが、早老機序は未解明、根治療法も未確立であり、多くの患者が難治性皮膚潰瘍に伴う下肢切断、悪性腫瘍や糖尿病のため、生命の危機や重篤な後遺症に苦悩している。HGPS も原因遺伝子は同定されているものの、1～2歳時に早老徴候が出現し、10歳代でほぼ全例が死亡する重篤な小児疾患であり、確立した診断基準や診療ガイドラインが存在しない。そこで今回、我々は、①HGPSの診断基準作成、②Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくHGPSの診療ガイドライン作成、③Werner症候群（WS）の診療ガイドライン改訂、④WSの重症度分類作成、⑤HGPSとWSの両者を包含する「早老症レジストリー」の構築とフォローアップ体制の確立、⑥新規創傷修復ペプチドを用いた難治性皮膚潰瘍治療臨床試験の実施支援を行うことを研究目的とした。

研究方法

HGPSに関しては、平成24－25年の調査により、1173施設にアンケート調査を郵送し、768施設からの回答を得て、診断確定症例は男性3名、女性2名、不明1名、疑い症例は男性3名、女性5名、不明1名の計15名を同定した。続いて、15名のHGPS患者の臨床症状に関するアンケート調査を行い、5名のHGPS患者の臨床所見に関する結果を得ることができた。今回はさらに三次調査を行うとともに、国内の学会報告の抄録を調査し、国内の診断確定例数を明確にし、その臨床所見を収集した。WSに関しては、WSに関しては、重症度分類を作成すべく、9例のWSの生活の質（quality of life: QOL）や日常生活活動度 (Activity of daily life: ADL)に関する調査を行った。QOLはSF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Forum Health Survey) を用いて検討し、ADLに関してはロコモ度テスト（立ち上がりテスト、２ステップテスト、ロコモ２５）とBarthel Indexを用いて検討した。

結果と考察

HGPSに関しては、計10例に関する詳細な臨床所見を集計することができた。この10症例の臨床所見に加えて、欧米からの論文報告を参照し、我が国のHGPS診断基準（案）策定を行った。今後はこの診断基準の検証を行うとともに、②Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくHGPSの診療ガイドライン作成に向けて研究を推進してゆく予定である。WSに関しては、このSF-36にてQOLを検討した結果、殆どの項目で国民標準値を下回っていた。その中でも平均値で評価すると身体機能（PF）が最も低く、心の健康（MH）は国民標準値に一番近い値であった。男女別にすると、男性は女性に比しQOLが全般的に低く、日常役割機能（身体) (RP)、体の痛み (BP)、全体的健康感 (GH)、活力 (VT)、日常役割機能（精神) (RE)は有意に低かった。さらに下肢の潰瘍などの疼痛管理のための非ステロイド性解熱鎮痛薬 (NSAIDs)の内服の有無で分けると、NSAIDs内服者は日常役割機能（身体) (RP)、社会生活機能 (SF)、日常役割機能（精神) (RE)で有意に低かった。続いて、下肢の切断の有無で分けると、下肢切断により、日常役割機能（身体) (RP)を下げる傾向があった。WSでは高率に合併する難治性皮膚潰瘍による疼痛などのため著しく患者のQOLを低下させる。そこで体の痛み (BP)とHR-QOLや様々な臨床的パラメーターとの相関を検討した。その結果、予想通りにBPはHR-QOLの全ての項目との有意な相関を認めた。さらにBPとADLとの関連を検討した結果、Barthel indexとの関連は観察されなかったが、ロコモ度25とは有意に負の相関が観察され、体の痛みが強いほどADLやQOLが低下することが示された。以上の結果やこれまでのWS患者の治療経験を基に、WSの重症度分類を作成した。

結論

今後も引き続き研究を推進することにより、患者の予後改善に寄与できると期待される。なお、加齢やアンチエイジングが広く興味を集めている今日、「早老症」の病態・診断・治療の包括的研究を世界に先駆けて推進することは一般社会に与えるインパクトも大きいと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415096C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: WS: 平成24年に世界初の診療ガイドラインを作成、25年には重症度分類を作成した。今回はガイドランを改訂し、英語版も作成中である。; HGPS：平成25年に行った全国調査に基づき診断基準と重症度分類を作成し、令和元年5月に指定難病追加の告示、令和元年夏から適用が開始される見込みである。; RTS: 平成30年度に行われた小児科専門医研修施設、皮膚科専門医研修施設を対象にした全国調査によって5例の確定例と5例の疑い例の存在が明らかとなった。今後、2次調査による詳細な現状調査を予定している。
• 臨床的観点からの成果: WSやHGPSの診断基準、重症度分類、作成は、より早期に適切な診断につながる。、臨床研究中核病院である千葉大学医学部附属病院の臨床試験部に設置された「早老症レジストリー」事務局において症例の登録とフォローアップを継続することにより、本疾患の病態解明・治療法開発に貢献するのみならず、ヒトの「老化」や「加齢とともに増える疾患（動脈硬化、がん、糖尿病など）」の科学的理解にも有益な情報をもたらすことが期待される。
• ガイドライン等の開発: HGPSは今後、 Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくの診療ガイドライン作成を予定しており、WSは平成24年に「診断・診療ガイドライン」が作成されたが、今後令和元年を目途に改訂予定である。
• その他行政的観点からの成果: 本研究の成果は、厚生科学審議会疾病対策部会難病対策委員会から平成２５年１月に提言され、その後我が国の難病対策の礎となった「改革の柱」に貢献するものである。すなわち、診療ガイドラインの作成・医療体制の整備・国際協力を推進することで、「効果的な治療方法の開発と医療の質の向上」に寄与する。さらに今後、本研究成果を広く国民に普及啓発し、「国民の理解の促進と社会参加のための施策の充実」へ貢献する。
• その他のインパクト: 2015年2月14日読売新聞難病指定了承記事、2017年8月28日NHKニュースおはよう日本、2018年3月22日神戸新聞、2018年3月23日高知新聞、2018年3月24日岐阜新聞、2018年4月2日山陰中央新聞【シンポジウム】第13回日本抗加齢医学会総会「早老症の病態と幹細胞」,第13回日本抗加齢医学会総会「幹細胞と老化」2018年2月16－18日、International Meeting on RECQ Helicases and Related Diseases 2018を開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 9件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 18件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; WSの診断基準、診療ガイドライン、重症度分類の作成により難病指定に繋がった。
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 「ウエルナー症候群患者・家族の会」の活動を継続的に支援している。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takemoto M, Yamaga M, Furuichi F,et al.; Astaxantin improved non-alcoholic fatty liver disease in Werner syndrome with diabetes.; J Am Geriatr Soc , 63 (6) , 1271-1273 (2015); doi: 10.1111/jgs.13505
• 原著論文2: Shimamoto A, Yokote K, Tahara H.; Werner Syndrome-specific induced pluripotent stem cells: recovery of telomere function by reprogramming.; Front Genet , - (-) , --- (2015); doi: 10.3389/fgene.2015.00010
• 原著論文3: Shimamoto A, Kagawa H, Zensho K,et al.; Reprogramming suppresses premature senescence phenotypes of Werner syndrome cells and maintains chromosomal stability over long-term culture.; PLoS One , 9 (11) , e112900.- (2014); doi: 10.1371/journal.pone.0112900
• 原著論文4: Yamaga M, Takemoto M, Shoji M, Sakamoto K, Yamamoto M, Ishikawa T, et al.; Werner syndrome: a model for sarcopenia due to accelerated aging. ; Aging (Albany NY). , 9 , 1738- (2017); doi: 10.18632/aging.101265.
• 原著論文5: Yamaga M, Takemoto M, Takada-Watanabe A, Koizumi N, Kitamoto T, et al.; Recent Trends in WRN Gene Mutation Patterns in Individuals with Werner Syndrome. ; J Am Geriatr Soc. , 65 , 1853- (2017); doi: 10.1111/jgs.14906.
• 原著論文6: Nakagami H, Sugimoto K, Ishikawa T, Fujimoto T, Yamaoka T, Hayashi M, Kiyohara E, Ando H, et al.; Physician-initiated clinical study of limb ulcers treated with a functional peptide, SR-0379: from discovery to a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; NPJ Aging Mech Dis. , 4 (2018); doi: 10.1038/s41514-018-0021-7
• 原著論文7: Ide K, Baba Y, Takemoto M, Yokote K.et al.; Case of Werner syndrome complicated by adrenal insufficiency due to hypothalamic dysfunction.; Geriatr Gerontol Int. , 17 , 346- (2017); doi: 10.1111/jgs.14906.
• 原著論文8: Mitamura Y, Azuma S, Matsumoto D, Takada-Watanabe A, Takemoto M, Yokote K, Motoshita J, et al.; Case of sarcomatoid carcinoma occurring in a patient with Werner syndrome.; J Dermatol. , 43 , 1362- (2016); doi: 10.1111/1346-8138.13399.
• 原著論文9: Yokote K, Chanprasert S, Lee L, Eirich K, Takemoto M,,et al.; WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects.; Hum Mutat. , 38 , 7- (2017); doi: 10.1002/humu.23128
• 原著論文10: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Kuzuya M, Yokote K, Oshima J; Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients.; Mol Syndromol , 9 (4) , 214-218 (2018); doi: 10.1159/000489055
• 原著論文11: Sato-Kawano N, Takemoto M, Okabe E, Yokote K, Matsuo M, Kosaki R, Ihara K; The clinical characteristics of Asian patients with classical-type Hutchinson-Gilford progeria syndrome.; J Hum Genet , 62 (12) , 1031-1035 (2017); doi:10.1038/jhg.2017.90
• 原著論文12: Mori S, Zhou H, Yamaga M, Takemoto M, Yokote K; Femoral osteoporosis is more common than lumbar osteoporosis in patients with Werner syndrome.; Geriatr Gerontol Int , 17 (5) , 854-856 (2017); doi: 10.1111/ggi.12960

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-06-10

収支報告書

• 文献番号: 201415096Z