文献情報
文献番号
201415068A
報告書区分
総括
研究課題名
遺伝性ポルフィリン症：新しいガイドラインの確立
課題番号
H26-難治等(難)-一般-033
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
中野 創(弘前大学 大学院医学研究科)
研究分担者(所属機関)
- 川田 暁(近畿大学医学部)
- 網中 雅仁(聖マリアンナ医科大学)
- 前田 直人(山陰労災病院)
- 大門 真(弘前大学大学院医学研究科)
- 竹谷 茂(関西医科大学)
- 古山 和道(岩手医科大学)
- 堀江 裕(済生会江津総合病院)
- 諏佐 真治(山形大学医学部)
- 川原 繁(金沢大学赤十字病院)
- 高橋 一平(弘前大学大学院医学研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
2,308,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
難病としての要件を満たすべく、客観的な指標を盛り込んだ遺伝性ポルフィリン症の診療ガイドライン/重症度分類を策定する。新規症例に対して遺伝子診断を施行し変異を同定する。診断補助のために分子生物学的検討も行う。光線過敏症を予防するためにサンスクリーン剤のさらなる有効性の検討を行う。診断・治療を平易に解説した既刊のポルフィリン症相談ガイドブックを改訂する。
研究方法
1．診療ガイドライン・重症度分類
過去に報告された遺伝性ポルフィリン症の本邦症例および2009年度に実施した疫学二次調査で回答が得られた症例を解析し診断基準・重症度分類案を作成した。
2．遺伝性ポルフィリン症の遺伝子診断
臨床的に遺伝性ポルフィリン症が疑われる症例16家系について、遺伝子変異の同定を試みた。
3．分子生物学的診断法の検討
新しい病型X連鎖優性プロトポルフィリン症の疾患モデル細胞を樹立するために、ゲノム編集システムを用いた変異導入を行なった。遺伝性ポルフィリン症の肝機能および鉄代謝との関連性を調べるために、既報のポルフィリン症250症例の肝機能マーカーおよび造血機能を検討した。
4．新規サンスクリーン剤の効果的使用法の検討
２種のサンスクリーン剤（リキッド、パウダー）と使用感を改善したBBクリームを単独、または組み合わせて、光線過敏を有するポルフィリン症患者に使用し、光線防御の有効性を検討した。
5．ポルフィリン症相談ガイドブックの改訂
平成24年度に作成されたポルフィリン症相談ガイドブック初版に最近の知見を盛り込み、改訂版を作成した。
過去に報告された遺伝性ポルフィリン症の本邦症例および2009年度に実施した疫学二次調査で回答が得られた症例を解析し診断基準・重症度分類案を作成した。
2．遺伝性ポルフィリン症の遺伝子診断
臨床的に遺伝性ポルフィリン症が疑われる症例16家系について、遺伝子変異の同定を試みた。
3．分子生物学的診断法の検討
新しい病型X連鎖優性プロトポルフィリン症の疾患モデル細胞を樹立するために、ゲノム編集システムを用いた変異導入を行なった。遺伝性ポルフィリン症の肝機能および鉄代謝との関連性を調べるために、既報のポルフィリン症250症例の肝機能マーカーおよび造血機能を検討した。
4．新規サンスクリーン剤の効果的使用法の検討
２種のサンスクリーン剤（リキッド、パウダー）と使用感を改善したBBクリームを単独、または組み合わせて、光線過敏を有するポルフィリン症患者に使用し、光線防御の有効性を検討した。
5．ポルフィリン症相談ガイドブックの改訂
平成24年度に作成されたポルフィリン症相談ガイドブック初版に最近の知見を盛り込み、改訂版を作成した。
結果と考察
C. 研究結果
1．診断基準は疫学調査で用いた基準に加えて、遺伝子検査を加えることが適当と判断された。重症度については、以下の臨床症状のいずれか1 項目以上を有するものを重症とすることが適切と考えられた。
①患者の手掌大以上の大きさの水疱・びらんを伴う日光皮膚炎がある場合
②手指の機能全廃またはそれに準じる障害
③直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の腹部疝痛発作がある場合
④直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の脱水症状を伴う下痢を認める場合
⑤直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の腸閉塞症状を呈する便秘を認める場合
⑥CHILD 分類でClassB 以上の肝機能障害を認める場合
⑦血中ヘモグロビン濃度が10.0g/dL 未満となる溶血性貧血
2．遺伝性ポルフィリン症が疑われた新規16家系を遺伝子変異検索し、11家系について原因遺伝子に変異を同定した。
3．過半数の変異導入クローンで両方のアレルに異なる変異が導入されており、高い変異導入効率が得られた。これらのクローンの中から両アレルに変異が導入されたクローンを選択し、ALAS2メッセンジャーRNA量を定量した所、変異K562細胞で発現量が低下していた。
また、ポルフィリン症250症例の肝機能マーカーおよび造血機能を検討した結果、解析された５病型間で、識別可能な特徴的パターンを示していた。
4．サンスクリーン剤を6か月以上使用した、ポルフィリン症患者27例について光線防御の有効性を検討した（内訳：男性15例, 女性12例）。副作用は全例で認めなかった。最長3.5年の使用でも副作用は認めなかった。リキッド+パウダー、リキッド単独、リキッド+リキッド、BBクリームの4者間では有効性に差はなかった。しかし塗布方法、塗り心地、外観には個々で差があった。
5．新たに寄せられた医療関係者、患者からのポルフィリン症に対する質問や、医学的新知見を盛り込んで，改訂第1版を発行した。
D. 考察
1．近年新しく記載された病型を新たに加え、遺伝子診断を確定診断に必須の項目として記載し、より客観的な診断基準となった。具体的な基準値を盛り込んだ重症度分類が作成され、患者の重症度に応じたきめ細かい病状管理が可能になると思われる。
2．11家系で確定診断が得られた一方、5家系では遺伝子変異が同定されなかったが、これらの家系では新規原因遺伝子が存在する可能性等が考えられた。
3．疾患モデル細胞の樹立可能性が高まり、今後の診断・治療に応用出来ると期待される。病型により、肝機能マーカーや造血機能検査データのプロファイルに特徴が見られ、診断に有用である。
4．使用感に満足が得られる使用方法を選択するのが良い。
5．本ガイドブックを普及させ、本疾患の啓蒙をはかる必要がある。
1．診断基準は疫学調査で用いた基準に加えて、遺伝子検査を加えることが適当と判断された。重症度については、以下の臨床症状のいずれか1 項目以上を有するものを重症とすることが適切と考えられた。
①患者の手掌大以上の大きさの水疱・びらんを伴う日光皮膚炎がある場合
②手指の機能全廃またはそれに準じる障害
③直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の腹部疝痛発作がある場合
④直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の脱水症状を伴う下痢を認める場合
⑤直近1 年間で2 回以上入院加療を要する程度の腸閉塞症状を呈する便秘を認める場合
⑥CHILD 分類でClassB 以上の肝機能障害を認める場合
⑦血中ヘモグロビン濃度が10.0g/dL 未満となる溶血性貧血
2．遺伝性ポルフィリン症が疑われた新規16家系を遺伝子変異検索し、11家系について原因遺伝子に変異を同定した。
3．過半数の変異導入クローンで両方のアレルに異なる変異が導入されており、高い変異導入効率が得られた。これらのクローンの中から両アレルに変異が導入されたクローンを選択し、ALAS2メッセンジャーRNA量を定量した所、変異K562細胞で発現量が低下していた。
また、ポルフィリン症250症例の肝機能マーカーおよび造血機能を検討した結果、解析された５病型間で、識別可能な特徴的パターンを示していた。
4．サンスクリーン剤を6か月以上使用した、ポルフィリン症患者27例について光線防御の有効性を検討した（内訳：男性15例, 女性12例）。副作用は全例で認めなかった。最長3.5年の使用でも副作用は認めなかった。リキッド+パウダー、リキッド単独、リキッド+リキッド、BBクリームの4者間では有効性に差はなかった。しかし塗布方法、塗り心地、外観には個々で差があった。
5．新たに寄せられた医療関係者、患者からのポルフィリン症に対する質問や、医学的新知見を盛り込んで，改訂第1版を発行した。
D. 考察
1．近年新しく記載された病型を新たに加え、遺伝子診断を確定診断に必須の項目として記載し、より客観的な診断基準となった。具体的な基準値を盛り込んだ重症度分類が作成され、患者の重症度に応じたきめ細かい病状管理が可能になると思われる。
2．11家系で確定診断が得られた一方、5家系では遺伝子変異が同定されなかったが、これらの家系では新規原因遺伝子が存在する可能性等が考えられた。
3．疾患モデル細胞の樹立可能性が高まり、今後の診断・治療に応用出来ると期待される。病型により、肝機能マーカーや造血機能検査データのプロファイルに特徴が見られ、診断に有用である。
4．使用感に満足が得られる使用方法を選択するのが良い。
5．本ガイドブックを普及させ、本疾患の啓蒙をはかる必要がある。
結論
遺伝性ポルフィリン症の研究グループは我々の研究班が国内唯一のグループであるため、国内の遺伝子診断例のほぼ全例を担っていると思われる。引き続き症例を集積し、今回策定した診断基準・重症度分類の妥当性を検討する必要がある。
公開日・更新日
公開日
2017-03-31
更新日
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