プレセニリン1,2異常によるアルツハイマー病の発症機序の解明

文献情報

• 文献番号: 199800365A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プレセニリン1,2異常によるアルツハイマー病の発症機序の解明
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成10(1998)年度
• 研究代表者(所属機関): 田平 武(国立精神・神経センター神経研究所)

研究分担者(所属機関)

• 橋本保(京都府立医科大学脳血管系老化研究センター)
• 巻淵隆夫(国立療養所犀潟病院神経病理)

• 研究区分: 厚生科学研究費補助金 先端的厚生科学研究分野 脳科学研究事業
• 研究開始年度: 平成9(1997)年度
• 研究終了予定年度: 平成11(1999)年度
• 研究費: 34,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プレセニリン1,2は若年発症家族性アルツハイマー病の遺伝子である。その遺伝子変異によるアルツハイマー病の早期発症メカニズムの解明は、大多数の孤発性アルツハイマー病の発症機序の解明に有効であると期待される。本年度はプレセニリン1トランスジェニックマウスの解析、カエルプレセニリンの機能の解析、およびプレセニリン1の免疫電顕所見を明らかにすることを目的とする。

研究方法

家族性アルツハイマー病変異を有するプレセニリン1及び野生型プレセニリン1を有するト　ランスジェニックマウスを常法により作製した。プロモーターはPDGFβ2を用いた。マウスはIFV法により増産し、経時的に病理学的に検討した。肝細胞核とカエル卵より調整したカエルプレセニリンα、βをin vitroで反応させ、そのアポトーシス誘導活性をカスパーゼ活性の測定により評価した。プレセニリン1抗体を用いたアルツハイマー病脳の免疫組織染色を行い、戻し電顕法により超微形態を観察した。

結果と考察

家族性アルツハイマー病変異を有するプレセニリン1トランスジェニックマウスは加齢とともに大脳皮質及び海馬神経細胞の数が有意に減少した。老人斑及び神経原繊維変化は観察されなかった。またアポトーシスを示すニューロンの数は有意に増加した。Aβ42の沈着を有する神経細胞の数が有意に増加した。このことからプレセニリンはアミロイドカスケードに絡むが、老人斑の形成、免疫反応を必要とせず神経細胞死を引き起こすことが分かった。
カエルプレセニリンの実験で、プレセニリンβ(=プレセニリン2)が野生型でもアポトーシスを促進することが分かった。プレセニリン1の野生型はこの条件ではアポトーシスを起こさなかった。プレセニリン1の免疫電顕ではプレセニリンが神経原繊維と一緒に沈着していることが分かった。
プレセニリンはタウのリン酸化酵素GSK-3βと結合することが知られているが、リン酸化タウと一緒に神経原繊維変化として沈着していると推定される。

結論

1. プレセニリン1はAβ42産生を増強し、神経細胞内沈着を介して神経細胞死を引き起こす。
2. カエルプレセニリン2はアポトーシスを促進する。
3. プレセニリン1は神経原繊維変化の形成にも関与する。

公開日・更新日

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