副腎ホルモン産生異常に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201415062A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 副腎ホルモン産生異常に関する調査研究
• 課題番号: H26-難治等(難)-一般-027
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳瀬 敏彦(福岡大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 高柳　涼一(九州大学大学院　医学研究院)
• 成瀬　光栄(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 西川　哲男(独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院)
• 笹野　公伸(東北大学大学院　医学系研究科)
• 長谷川　奉延(慶應義塾大学　医学部)
• 田島　敏広(北海道大学大学院　医学研究科)
• 勝又　規行(独立行政法人国立成育医療研究センター　研究所)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　医学部)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部　)
• 宗　友厚(川崎医科大学　医学部)
• 柴田　洋孝(大分大学　医学部)
• 山田　正信(群馬大学大学院　医学系研究科)
• 武田　仁勇(金沢大学　附属病院)
• 曽根　正勝(京都大学大学院　医学研究科)
• 佐藤　文俊(東北大学病院)
• 上芝　元(東邦大学　医学部)
• 方波見　卓行(聖ﾏﾘｱﾝﾅ医科大学　横浜市西部病院)
• 三宅　吉博(愛媛大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成26(2014)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 12,847,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

副腎ホルモン産生・作用異常症の実態把握と病態の解明により、適切な診断・治療法を提示する。具体的には、各種副腎疾患の診断基準、重症度分類、診療指針等の作成を行い、必要に応じてその改訂を行う。

研究方法

1.副腎不全症の診療指針の作成：本班と内分泌学会が連携し、委員会討議等を経て原案を作成した。その後、班員による査読、パブリックコメントを反映した修正案の作成、日本内分泌学会理事会承認等の過程を経て最終案を提示した。２．各種副腎疾患の診断基準、重症度分類の作成：班員間のメール会議、また班会議を通じて、過去の診断基準を見直し、修正の上、作成した。また、幾つかの疾患に関しては重症度分類も討議を経て作成した。３．全国疫学調査研究：平成11-15年当時、集積された副腎偶発腫瘍3,678例の10年後予後調査を行い、最終的に有効回答症例として回収率66.5%にあたる2,443例の報告を基に最終解析を行った。４．個別臨床研究：個々の施設で幾つかの施設内臨床研究が行われた。

結果と考察

1. 厚労省副腎班と日本内分泌学会が連携して「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準と治療指針」を作成した（学会HPに公開）。また、副腎不全症の先天性副腎皮質酵素異常症（先天性副腎過形成症を含む）、先天性副腎低形成症、アジソン病の3疾患が、指定難病110疾患の中に先行選定（それぞれ、指定難病81,82,83）されたことを受けて、上記診療指針を反映させた形で、3疾患の診断基準と重症度分類を作成した。同様に副腎不全症を呈する疾患として指定難病に追加選定された副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)不応症に関しても診断基準を作成した。２．褐色細胞腫・パラガングリオーマの診断基準2012年版を再検討後、承認し、新たに重症度分類を作成した。原発性アルドステロン症（PA）は「PAの診断治療ガイドライン2009」を現時点ではそのまま踏襲し、新たに重症度分類を作成した。また、偽性低アルドステロン症、グルコルチコイド不応症に関しても過去の診断基準を見直し、修正の上、診断基準を作成し、新たにこれらの重症度分類も作成した。３．副腎偶発腫の長期予後調査の結果、非機能性副腎腫瘍から機能性腫瘍や副腎癌へと診断変更される例が判明し、特に副腎癌のリスクを考慮すると、経過観察期間は3年以上、可能であれば10年間は行うべきと考えられた。また、副腎偶発腫に脳・心血管障害を合併する頻度は高く、早期よりの積極的な疾患管理が必要と考えられた。４．施設臨床研究：(1) PAにおける副腎分葉内支脈採血を用いた診断精度は、ACTH負荷後アルドステロン(Ald)値>14000pg/mlでAld過剰分泌を診断する方法が最も診断精度が高いこと (2)微小アルドステロン産生腺腫(APA)でもKCNJ5の体細胞変異を有する例があること (3)APA、特発性アルドステロン症（IHA）におけるPAC日内変動の検討からACTH以外にもAldの概日リズムの制御因子が存在し、その作用がIHAとAPAで異なる可能性 (4)1mgデキサメサゾン抑制試験（DST）の血中コルチゾール(F)値3μg/dl相当する0.5mgDSTの同値は4μg/dlであること、21時血中F値5μg/dl以上は23時の同値との比較からサブクリニカルクッシング症候群(SCS)の診断上、有用であること (5)SCS患者において、早朝コルチゾール、骨代謝マーカー、血清カルシウムが、動脈硬化（血管石灰化）の予測因子となる可能性があること (6) 在胎28週以降の新生児の尿中THAldは血中Aldと有意に相関し、在胎28-36週の早産児において尿THAldによりAld分泌能の推測がある程度可能であること (7) 健常男性158例の血中ステロイドのLC-MS/MS法による解析からACTHはより上流の中間ステロイド生成物と強く相関し、酵素活性と負の相関性を認めることから生理的feedback機構の存在が示唆されること (8)副腎癌における良悪性の鑑別や予後規定因子として重要なKi67陽性率の計測方法に関して、臨床的予後やWeissの基準の観点から、種々の方法による比較検討がなされ、一例としてhot spotはaverage法より臨床的予後やWeissの基準認定とより有意な相関性を認めることなどの研究成果が報告された。

結論

策定された各種副腎疾患の診断基準、重症度分類、診療指針等は、該当指定難病の行政的施策の遂行上、重要であると同時に、普及によりこの分野の診療の質の向上をもたらすと期待される。また、今後、必要に応じて、様々な臨床研究の成果を反映させた形で、診断基準、診療指針、重症度分類等の作成、改訂を考慮していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415062C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 原発性アルドステロン症の局在診断や病型鑑別等に関する臨床研究成果やサブクリニカルクッシング症候群(SCS)における動脈硬化予測因子やSCS診断検査に関する検討成績等が報告された。また新生児や成人における中間ステロイド代謝物等の血中濃度の詳細な検討成績や副腎癌の病理学的診断方法に関する検討成績も報告された。今後、必要に応じて、これらの臨床研究の成果を反映させた形で、各種副腎疾患の診療指針等の作成を考慮していく。
• 臨床的観点からの成果: 副腎偶発腫の長期予後調査の結果、非機能性副腎腫瘍から機能性腫瘍や副腎癌へと診断変更される例が判明し、特に副腎癌のリスクを考慮すると、副腎腫瘍の経過観察期間は3年以上、可能であれば10年間は行うべきと考えられた。また、副腎偶発腫に脳・心血管障害を合併する頻度は高く、早期よりの積極的な疾患管理が必要と考えられた。
• ガイドライン等の開発: 厚労省副腎班と日本内分泌学会が連携して「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準と治療指針」を作成した（学会HPに公開）。先天性副腎皮質酵素異常症、先天性副腎低形成症、アジソン病、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)不応症の副腎不全症を呈する4疾患と偽性低アルドステロン症、グルコルチコイド不応症の診断基準と重症度分類を作成した。褐色細胞腫・パラガングリオーマ、原発性アルドステロン症（PA）は既存の診断基準を承認し、新たに重症度分類を作成した。
• その他行政的観点からの成果: 副腎不全症を呈する先天性副腎皮質酵素異常症、先天性副腎低形成症、アジソン病の3疾患が、指定難病110疾患の中に先行選定（それぞれ、指定難病81,82, 83）されたことを受けて作成された「副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準と治療指針」並びに上記3疾患の診断基準と重症度分類を作成により、指定難病としての行政的施策が可能となった。同様に指定難病に追加選定された副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)不応症に関しても診断基準を作成したことから、今後の迅速な行政的対応が可能となる。
• その他のインパクト: 平成26年11月21日（金）にTPK東京駅前カンファレンスセンターにて本班主催で第３回市民公開講座「副腎疾患Q and A」（参加費無料）を行った。約20人の患者の参加を得て、活発な質疑応答がなされた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 29件
• 原著論文（英文等）: 89件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 48件
• 学会発表(国際学会等): 16件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawate H. Kohno M. Matsuda Y. et al.; Long-term study of subclinical Cushing's syndrome shows high prevalence of extra-adrenal malignancy in patients with functioning bilateral adrenal tumors.; Endocr. J. , 61 , 1502-1512 (2014)
• 原著論文2: Tanaka Y, Isobe K, Ma E. et al.; Plasma free metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma: diagnostic accuracy and strategies for Japanese patients. ; Endocr. J. , 61 , 667-672 (2014)
• 原著論文3: Miyake Y, Tanaka K, Nishikawa T. et al.; Prognosis of primary aldosteronism in Japan: results from a nationwide epidemiological study. ; Endocr. J. , 61 , 35-40 (2014)
• 原著論文4: Matsuda Y, Kawate H, Shimada S. et al.; Perioperative sequential monitoring of hemodynamic parameters in patients with pheochromocytoma using the Non-Invasive Cardiac System (NICaS).; Endocr. J. , 61 , 571-575 (2014)
• 原著論文5: Nanba K, Tsuiki M, Nakao K. et al.; A subtype prediction score for primary aldosteronism.; J Human Hypertens , 28 (12) , 716-720 (2014)
• 原著論文6: Kitamoto T, Suematsu S, Matsuzawa Y, et al.; Comparison of Cardiovascular Complications in Patients with and without KCNJ5 Gene Mutations Harboring Aldosterone-producing Adenomas.; J Atheroscler Thromb. (2014)
• 原著論文7: 2. Felizola SJ, Nakamura Y, Satoh F. et al.; Glutamate receptors and the regulation of steroidogenesis in the human adrenal gland: The metabotropic pathway. ; Mol Cell Endocrinol. , 382 (1) , 170-177 (2014)
• 原著論文8: Iwakura Y, Morimoto R, Kudo M. et al.; Predictors of decreasing glomerular filtration rate and prevalence of chronic kidney disease after treatment of primary aldosteronism: Renal outcome of 213 cases.; J Clin Endocrinol Metab. , 99 (5) , 1593-1598 (2014)
• 原著論文9: Rege J, Nakamura Y, Wang T. et al.; Transcriptome profiling reveals differentially expressed transcripts between the human adrenal zona fasciculata and zona reticularis.; J Clin Endocrinol Metab. , 99 (3) , E518-E527 (2014)
• 原著論文10: Doi M, Satoh F, Maekawa T. et al.; Isoform-specific monoclonal antibodies against 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase family provide markers for subclassification of human primary aldosteronism.; J Clin Endocrinol Metab. , 99 (2) , E257-E262 (2014)
• 原著論文11: Nakamura Y, Hattangady NG, Ye P. et al.; Aberrant gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRHR) expression and its regulation of CYP11B2 expression and aldosterone production in adrenal aldosterone-producing adenoma (APA).; Mol Cell Endocrinol. , 384 (1-2) , 102-108 (2014)
• 原著論文12: Nakamura Y, Kurotaki Y, Ise K. et al.; GATA6, SF1, NGFIB and DAX1 in the remodeled subcapsular zones in primary aldosteronism.; Endocr J. , 61 (4) , 393-401 (2014)
• 原著論文13: Nakamura Y, Fujishima F, Hui XG. et al.; 3βHSD and CYB5A double positive adrenocortical cells during adrenal development/aging.; Endocr Res. , 40 (1) , 8-13 (2014)
• 原著論文14: Nakamura Y, Maekawa T, Felizola SJ. et al.; Adrenal CYP11B1/2 expression in primary aldosteronism: Immunohistochemical analysis using novel monoclonal antibodies. ; Mol Cell Endocrinol. , 392 (1-2) , 73-79 (2014)
• 原著論文15: Konosu-Fukaya S, Nakamura Y, Satoh F. et al.; 3β-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms in human aldosterone-producing adenoma.; Mol Cell Endocrinol. (2015)
• 原著論文16: Morikawa S, Nakamura A, Fujikura K. et al.; Results from 28 years of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in sapporo.; Clin Pediatr Endocrinol. , 23 , 35-42 (2014)
• 原著論文17: Takasawa K, Ono M, Hijikata A. et al.; Two novel HSD3B2 missense mutations with diverse residual enzymatic activities for Δ5-steroids.; Clin Endocrinol(Oxf) , 80 (6) , 782-789 (2014)
• 原著論文18: Nakajima Y,Okamura T, Gohko T. et al.; Somatic mutations of the catalytic subunit of cyclic AMP-dependent protein kinase (PRKACA) gene in Japanese patients with several adrenal adenomas secreting cortisol.; Endocr J. , 61 , 825-832 (2014)
• 原著論文19: Sonoyama T, Sone M(corresponding author),et al.; Role of endogenous ACTH on circadian aldosterone rhythm in patients with primary aldosteronism.; Endocrine Connections , 3 (4) , 173-179 (2014)
• 原著論文20: Tanase-Nakao K, Naruse M, Nanba K. et al.; Chronic kidney disease score for predicting postoperative masked renal insufficiency in patients with primary aldosteronism. ; Clin Endocrinol(Oxf) , 81 , 665-670 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-05-24

収支報告書

• 文献番号: 201415062Z
• 報告年月日: 2015年12月01日

収入

• (1)補助金交付額: 16,700,000円
• (2)補助金確定額: 16,700,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,494,457円
		人件費・謝金	408,900円
		旅費	1,008,920円
		その他	3,777,683円
	間接経費		3,853,000円
	合計		17,542,960円

備考

備考

自己負担：842,932円　利息：26円

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-07
• 更新日: -