文献情報
文献番号
201415052A
報告書区分
総括
研究課題名
炎症性動脈瘤形成症候群の病態診断および治療法選択に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
H26-難治等(難)-一般-017
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
吉田 恭子 （今中 恭子）(三重大学 大学院医学系研究科（基礎医学系講座修復再生病理学分野）)
研究分担者(所属機関)
- 阿部 淳(国立成育医療研究センター・免疫アレルギー研究部)
- 佐地 勉(東邦大学 医療センター大森病院)
- 白石 公(国立循環器病センター 小児科学)
- 松下 竹次(国立国際医療研究センター 小児科学)
- 廣江 道昭 (国立国際医療研究センター 循環器内科学)
- 武田 充人(北海道大学 大学院医学研究科)
- 市田 蕗子(富山大学 医学薬学研究部)
- 須田 憲治(久留米大学 医学部)
- 吉兼 由佳子(福岡大学 医学部)
- 青木 浩樹(久留米大学 循環器病研究所)
- 吉村 耕一(山口大学 大学院医学系研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成26(2014)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
1,231,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
炎症性動脈瘤形成症候群は全身性急性汎血管炎に続発し、大動脈や、冠動脈など血管壁の 破壊、不可逆的な著しい拡張をおこす。ほとんどが小児期に発症し、川崎病に合併することが多い。ガンマグロブリン治療の普及により川崎病に合併する冠動脈瘤発症数は減少したが、ガンマグロブリン不応例、免疫グロブリンに反応しても冠動脈瘤を合併する症例も存在する。しかし、現在、冠動脈瘤形成を予知する診断指標はなく、一度動脈瘤が形成されると根治療法はない。本研究班では，動脈瘤形成の病態を正確に診断し、それに基づいた最適な動脈瘤形成予防法選択の指針策定を最終目的として、冠動脈病変の病勢を評価し動脈瘤形成を予知するバイオマーカーの探索、特に，細胞外マトリックスタンパクのひとつ、テネイシンCの有用性を評価することを目的とする。
研究方法
日本小児循環器学会と連携し、関連疾患である川崎病等小児有熱疾患患者を症例登録し、106例の後ろ向き研究および265例の前向き研究を行い、経時的に採血して血清テネイシンCをELISA法で測定し、血中濃度の経時的変化、投薬歴、治療反応性、冠動脈瘤形成との相関の解析および、他の臨床指標と対比した。
結果と考察
後ろ向き研究で、川崎病症例106例のうち，治療前後のテネイシンC値を測定した106例（男:54例，女：52例）を対象とした。冠動脈瘤形成は８例に認めた。急性期の血清テネイシンC値はCRPと弱い相関がみられ、治療後有意に低下した。冠動脈瘤形成群(n=8)では瘤を形成しなかった群(n=98)に比べて治療前の血清が有意に高く、初回ガンマグロブリン治療不応例が多かった。治療前テネイシンC値をカットオフ値112.3ng/mlとして冠動脈瘤形成をROC解析で予測すると, Sensitivity 83%,Specificity86%, AUC 0.903で、CRPより優れていた。またガンマグロブリン不応群(n=20)は，反応群(n=86)に比べて，治療前のテネイシンC値、ASTが有意に高く、白血球血小板値が低かった。治療前の血清テネイシンC値をカットオフ値95ng/mlとして追加治療の必要性をROC解析で予測すると，sensitivity70％, specificity７７％、AUC0.784に対し、CRPではカットオフ値6.9mg/dlでsensitivity79％、specificity52％、AUC0.663であった。
2. 川崎病265例のうち，治療前後のテネイシンC値を測定した183例を対象とし，初回ガンマグロブリン治療で解熱を得た群(n=13４)と追加治療を必要とした群(n=40)を比較すると、追加治療群では、初回治療前の％Neut, CRP, 血清テネイシンC がR群より有意に高かった。
今回の結果では、治療前の血中テネイシンC値が高い群はガンマグロブリン療法不応性の可能性が高く、血中テネイシンCが強化治療必要性の指標となる事が示唆された。現在、初期強化治療の統一プロトコールはなく、ステロイドをはじめいくつかの薬剤の組み合わせが試みられているため、本研究で対象とした症例も様々な治療を受けていた。しかしながら、各治療群ごとの症例数の不足により、他の候補となる指標に対するテネイシンCの優位性や、さらに、治療法の違いに基づく差、最適な治療法の選択に関して統計学的に証明するには至らなかった。血中テネイシンCは有用ではあるが、絶対唯一の炎症性動脈瘤診断バイオマーカーではないことは、生物学的に明らかであり、２つないし３つのバイオマーカーを組み合わせて病態を正確に把握して治療法を選択する事が現実的と考えらえる。そこで、本研究班は、小児循環器病学会、日本川崎病学会内と連携し、さらに規模を拡大し、統一治療プロトコール下での全国規模の調査研究を行う計画である。すでに2014年４月から連携している小児循環器病学会の学術委員会申請研究班とあわせて合同研究班を組織し、これまでに本邦で発表された結果をもとに、各種バイオマーカーのエビデンス分類を行うとともに、登録症例1000例を目標に前向き調査を開始した。炎症性動脈瘤形成症候群は、1967年に川崎富作博士によって日本で初めて報告され、日本をはじめ先進国における小児の後天性循環器疾患として最も多い川崎病ときわめて関連の強い疾患であり、冠動脈瘤予知診断法の確立の社会的意義は非常に大きいと思われる。
2. 川崎病265例のうち，治療前後のテネイシンC値を測定した183例を対象とし，初回ガンマグロブリン治療で解熱を得た群(n=13４)と追加治療を必要とした群(n=40)を比較すると、追加治療群では、初回治療前の％Neut, CRP, 血清テネイシンC がR群より有意に高かった。
今回の結果では、治療前の血中テネイシンC値が高い群はガンマグロブリン療法不応性の可能性が高く、血中テネイシンCが強化治療必要性の指標となる事が示唆された。現在、初期強化治療の統一プロトコールはなく、ステロイドをはじめいくつかの薬剤の組み合わせが試みられているため、本研究で対象とした症例も様々な治療を受けていた。しかしながら、各治療群ごとの症例数の不足により、他の候補となる指標に対するテネイシンCの優位性や、さらに、治療法の違いに基づく差、最適な治療法の選択に関して統計学的に証明するには至らなかった。血中テネイシンCは有用ではあるが、絶対唯一の炎症性動脈瘤診断バイオマーカーではないことは、生物学的に明らかであり、２つないし３つのバイオマーカーを組み合わせて病態を正確に把握して治療法を選択する事が現実的と考えらえる。そこで、本研究班は、小児循環器病学会、日本川崎病学会内と連携し、さらに規模を拡大し、統一治療プロトコール下での全国規模の調査研究を行う計画である。すでに2014年４月から連携している小児循環器病学会の学術委員会申請研究班とあわせて合同研究班を組織し、これまでに本邦で発表された結果をもとに、各種バイオマーカーのエビデンス分類を行うとともに、登録症例1000例を目標に前向き調査を開始した。炎症性動脈瘤形成症候群は、1967年に川崎富作博士によって日本で初めて報告され、日本をはじめ先進国における小児の後天性循環器疾患として最も多い川崎病ときわめて関連の強い疾患であり、冠動脈瘤予知診断法の確立の社会的意義は非常に大きいと思われる。
結論
細胞外マトリックステネイシンCの血中濃度は冠動脈瘤形成病勢を評価して動脈瘤形成を予知し、適切な治療法選択のためのバイオマーカーとして有用であることが示唆された。
公開日・更新日
公開日
2015-06-26
更新日
-