文献情報
文献番号
201415034A
報告書区分
総括
研究課題名
遠位型ミオパチーにおけるＮ－アセチルノイラミン酸の薬物動態の検討及び第２／３相試験
課題番号
H25-難治等(難)-一般-026
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
青木 正志(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科)
研究分担者(所属機関)
- 割田 仁(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科)
- 加藤 昌昭(国立大学法人東北大学 東北大学病院)
- 西野 一三(国立精神・神経医療研究センター神経研究所)
- 島崎 茂樹(ノーベルファーマ株式会社)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成25(2013)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
77,829,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究では、国立精神・神経医療研究センターの西野らの成果をもとに、我々が世界で初めて実施した第Ⅰ相試験等の成果を踏まえ実施された海外第Ⅰ相試験の最高用量で第Ⅰ相試験を平成25年度に実施する。さらに海外で実施中の第Ⅱ相試験の結果を検討し、平成27年度に第Ⅱ/Ⅲ相試験を開始することにより日本人患者でPOCを確認し、海外と同時期の承認取得を目指すものである。
我々の実施した第Ⅰ相試験では生理的に蛋白等と結合しているものを含めた総N-アセチルノイラミン酸濃度を測定し、尿中排泄量の増加は確認できたが血清濃度の上昇は確認できなかった。この結果を受けて、国内開発企業の米国の提携先は、生理的に僅かに存在する遊離N-アセチルノイラミン酸のみを測定する患者対象第Ⅰ相試験を実施し、用量依存の血清中濃度上昇を確認した。国内外の成績をもとに、米国では有効性、安全性を確認する第Ⅱ相試験が実施されることとなった。
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーという筋疾患は、体幹から離れた部位から筋肉が萎縮・変性し次第に体の自由が奪われていく難病で、今のところ治療手段はない。本疾患の患者では、N-アセチルノイラミン酸の生合成経路の重要な酵素であるGNE/MNKをコードするGNE遺伝子に変異がある。西野らは、本疾患のモデルマウスをGNE‐KOマウスとヒトGNE遺伝子のD176V変異トランスジェニックマウスの掛け合わせにより作製したが、他の研究グループの疾患モデル動物と異なり、成長に伴いヒトの病態を忠実に再現する。西野らは、このマウスによりN-アセチルノイラミン酸の予防効果を示し、世界で初めて治療法の糸口を提示した。この成果はNature Medicine（15(6)690-5, 2009）に掲載され、特許も出願された。
我々の実施した第Ⅰ相試験では生理的に蛋白等と結合しているものを含めた総N-アセチルノイラミン酸濃度を測定し、尿中排泄量の増加は確認できたが血清濃度の上昇は確認できなかった。この結果を受けて、国内開発企業の米国の提携先は、生理的に僅かに存在する遊離N-アセチルノイラミン酸のみを測定する患者対象第Ⅰ相試験を実施し、用量依存の血清中濃度上昇を確認した。国内外の成績をもとに、米国では有効性、安全性を確認する第Ⅱ相試験が実施されることとなった。
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーという筋疾患は、体幹から離れた部位から筋肉が萎縮・変性し次第に体の自由が奪われていく難病で、今のところ治療手段はない。本疾患の患者では、N-アセチルノイラミン酸の生合成経路の重要な酵素であるGNE/MNKをコードするGNE遺伝子に変異がある。西野らは、本疾患のモデルマウスをGNE‐KOマウスとヒトGNE遺伝子のD176V変異トランスジェニックマウスの掛け合わせにより作製したが、他の研究グループの疾患モデル動物と異なり、成長に伴いヒトの病態を忠実に再現する。西野らは、このマウスによりN-アセチルノイラミン酸の予防効果を示し、世界で初めて治療法の糸口を提示した。この成果はNature Medicine（15(6)690-5, 2009）に掲載され、特許も出願された。
研究方法
① 追加第Ⅰ相試験の実施
GNE遺伝子変異を確認できている縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの患者を対象に6000mg/日を7日間まで投与し、安全性と薬物動態を検討する。今回は海外試験と同じ徐放製剤を使用し、遊離N-アセチルノイラミン酸を測定する。薬物動態では、非投与時と比較した血清中遊離N-アセチルノイラミン酸濃度の変化、尿中総及び遊離N-アセチルノイラミン酸排泄量の変化から治験薬の吸収を確認する。
② 第Ⅱ/Ⅲ相試験の実施
プラセボ対照二重盲検、我が国の例数は20例以上、6カ月又は1年投与、評価指標は以下の第Ⅱ相試験と同様だが、その結果を踏まえ新たな項目を追加するなどして決定する。
③ 薬事戦略相談の指摘に従い生殖毒性試験（ICH-study1）を上記第Ⅱ/Ⅲ相試験開始前に実施する。
25-26年度に実施した医師主導第Ⅰ相試験は、研究代表者 青木正志が自ら治験を実施するものとして東北大学病院神経内科にて行った。研究協力者は同科 割田仁、加藤昌昭が治験分担医師として参画し、臨床研究推進センターの協力も得て、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に準拠した治験を実施する。他に、本治療法の発見者である国立精神・神経医療研究センター 西野一三が医薬専門家として、国内開発企業から島崎茂樹が治験薬提供者、非臨床試験担当として参画する。
GNE遺伝子変異を確認できている縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの患者を対象に6000mg/日を7日間まで投与し、安全性と薬物動態を検討する。今回は海外試験と同じ徐放製剤を使用し、遊離N-アセチルノイラミン酸を測定する。薬物動態では、非投与時と比較した血清中遊離N-アセチルノイラミン酸濃度の変化、尿中総及び遊離N-アセチルノイラミン酸排泄量の変化から治験薬の吸収を確認する。
② 第Ⅱ/Ⅲ相試験の実施
プラセボ対照二重盲検、我が国の例数は20例以上、6カ月又は1年投与、評価指標は以下の第Ⅱ相試験と同様だが、その結果を踏まえ新たな項目を追加するなどして決定する。
③ 薬事戦略相談の指摘に従い生殖毒性試験（ICH-study1）を上記第Ⅱ/Ⅲ相試験開始前に実施する。
25-26年度に実施した医師主導第Ⅰ相試験は、研究代表者 青木正志が自ら治験を実施するものとして東北大学病院神経内科にて行った。研究協力者は同科 割田仁、加藤昌昭が治験分担医師として参画し、臨床研究推進センターの協力も得て、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に準拠した治験を実施する。他に、本治療法の発見者である国立精神・神経医療研究センター 西野一三が医薬専門家として、国内開発企業から島崎茂樹が治験薬提供者、非臨床試験担当として参画する。
結果と考察
25-26年度に追加第Ⅰ相試験を実施した。GNE遺伝子変異を確認できている縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの患者を対象に、安全性と薬物動態を検討した。今回は海外試験と同じ徐放製剤を使用し、薬物動態では特に遊離N-アセチルノイラミン酸を測定した。特に問題なく終了し、結果を解析している段階である。
一方、国内開発企業の協業先が米国及びイスラエルで第Ⅱ相試験を実施している。低用量3000mg/日、高用量6000mg/日及びプラセボを各15例、24週投与のあと、実薬群は同用量で、プラセボ群は実薬2群に振り分け、更に24週継続投与する。本試験の解析では安全性に問題なく一部の筋肉群でプラセボと比較して用量依存の筋力の改善が認められ有効性が示唆された。現在、第Ⅱ/Ⅲ相試験に向け準備中である。
また薬事戦略相談に基づき、生殖毒性試験（ICH-study1）を実施中であり、平成26年度にかけて生殖毒性試験（ICH-study2）等必要な非臨床試験を行い、生殖発生毒性のリスクが少ないことを確認した。
一方、国内開発企業の協業先が米国及びイスラエルで第Ⅱ相試験を実施している。低用量3000mg/日、高用量6000mg/日及びプラセボを各15例、24週投与のあと、実薬群は同用量で、プラセボ群は実薬2群に振り分け、更に24週継続投与する。本試験の解析では安全性に問題なく一部の筋肉群でプラセボと比較して用量依存の筋力の改善が認められ有効性が示唆された。現在、第Ⅱ/Ⅲ相試験に向け準備中である。
また薬事戦略相談に基づき、生殖毒性試験（ICH-study1）を実施中であり、平成26年度にかけて生殖毒性試験（ICH-study2）等必要な非臨床試験を行い、生殖発生毒性のリスクが少ないことを確認した。
結論
本研究は日本で見出されたシーズを採算の取りにくい希少疾病医薬品として開発することから、その実用化には官民学の協力関係が不可欠である。厚生労働省ではウルトラオーファンドラッグの開発支援を強化しているが、本研究はその好例となりうるものと考えている。
公開日・更新日
公開日
2015-06-26
更新日
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