文献情報
文献番号
201415020A
報告書区分
総括
研究課題名
家族性LCAT欠損症患者に対する細胞加工医薬品「LCAT遺伝子導入ヒト前脂肪細胞」の早期実用化にむけた非臨床試験
課題番号
H24-難治等(難)-一般-065
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
武城 英明(東邦大学 医学部医学科臨床検査医学研究室(佐倉))
研究分担者(所属機関)
- 石橋 俊(自治医科大学附属病院 糖尿病内科学、代謝内科学)
- 佐藤 兼重(千葉大学大学院 医学研究院 形成外科学)
- 花岡 英紀(千葉大学医学部附属病院 臨床試験部、臨床試験支援)
- 黒田 正幸(千葉大学医学部付属病院 未来開拓センター、遺伝子細胞治療)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究(難治性疾患克服研究)
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
62,892,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
本研究はこれまで根本的治療法のない難治性血清蛋白欠損症である家族性LCAT欠損症に対して新たな治療法を確立し、その予後の改善とQOLの向上に貢献する。家族性LCAT欠損症に持続的蛋白補充に基づく細胞医薬品を患者へ早期に提供することを目指し、遺伝子治療臨床研究『家族性LCAT(レシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)欠損症を対象としたLCAT遺伝子導入ヒト前脂肪細胞の自家移植に関する臨床研究』の認可に至った非臨床成果を有効に活用し、遺伝子治療技術の有効性と安全性にかかわる臨床研究、臨床試験(治験)を経て、国内での医薬品製造・販売承認(薬事承認)へ円滑に繋げる非臨床試験成績を収集することを目的とする。本研究は本治療法の基本コンセプトである持続的蛋白質補充療法はファブリー病、ニーマンピック病、原発性脂質異常症、糖原病、原発性ホルモン産生障害、血友病、小人症などの難治性遺伝病、さらにはアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経難病、Ⅰ型糖尿病、慢性リウマチなど既存療法において様々な課題を有する難病に適用可能であり、将来そのような広い疾患を対象にして国民の保健・医療・福祉の向上を通じ社会貢献を目指す。
研究方法
H25年度に実施したLCAT遺伝子導入前脂肪細胞の品質に関するPMDA相談の下、相談結果に基づいた細胞の品質に関連した検討を進め、GMP準拠したCPCでの模擬的な細胞製造試験とそれに付随した工程管理試験の中での実施可能性に関する最終的な検討を進めた。また、非臨床動物試験について、治験実施に向けたGLP非臨床動物試験計画をPMDAとの相談に基づき立案することを目的として、以下の検討を進めた。
結果と考察
移植細胞の品質に関わるPMDA相談での指摘について項目ごとに製造・工程管理試験の精査を行った。その結果、GMP製造に連動した工程管理試験実施の目処がたった。今後は実際にCPCを使用したGMP製造の中で最終確認作業を進める。また、非臨床動物試験のGLP試験への移行に向けた探索的な検討を行った。昨年度作出した薬効・薬理試験用の病態モデルマウスを用いた薬効・薬理予備試験において、LCATの血中分泌が確認され有効性評価の目処がたった。また安全性試験のモデルとして、免疫不全マウスとイヌ(ビーグル)を評価した。免疫不全マウスとしてNOD/SCIDマウスを使用し、LCAT遺伝子導入ヒト前脂肪細胞の移植によりhLCATの血中への持続分泌が認められ、生存している移植細胞においてクローナリティ異常は検出されなかった。大動物安全性は、H25年度に自家移植が可能と判断したイヌについて、LCAT遺伝子導入ヒト前脂肪細胞と同程度の遺伝子導入コピー数を有する細胞を調製し、自家移植試験を実施した。自家移植個体で少なくとも移植14日目まで血中にhLCAT蛋白が検出され、移植前の培養上清で確認されたLCAT分泌能に依存した血中へのLCAT補充が確認された。このことからイヌは安全性のみならず有効性に関連したDose-escalation試験にも使用できる可能性が考えられた。本年度の予備探索試験成果に基づき、今後は非臨床動物試験計画に関するPMDA相談を経て、非臨床GLP試験に移行する予定である。
結論
今年度の試験成績により、実際のGMP製造と工程管理試験実施が可能となった。今後はボランティアの脂肪組織を用いた試験製造に移行し、千葉大学に設置された細胞調製室(CPC)におけるGMP製造体制を構築する予定である。
また、新規作出マウスが薬効・薬理試験用として使用できる基礎DATAが確立された。また遺伝子導入脂肪細胞に自家移植による酵素補充療法の安全性を評価する大動物が本研究で初めて見いだされ、今後のGLP安全性試験への移行に目処がたった。今後PMDAでの治験に向けた非臨床試験に関する相談を受ける予定である。これらの成果の下、標準治療法として共同研究先のセルジェンテック株式会社(移植治療用遺伝子導入前脂肪細胞の製造元)が本細胞を医薬品としての承認を目指す予定である。
前脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療は我が国が世界に先駆けて進めている独自の技術であり、PMDAとの相談の下、進めていく遺伝子導入前脂肪細胞の製品規格、GMP製造技術構築などにより確立される一連の細胞製造技術並びに、がん化、クローナリティー等の細胞造腫瘍性の評価等の安全性対策やヒト・動物細胞を用いた有効性評価によって取得する非臨床試験成績は、幹細胞やiPS細胞をはじめとするヒト自家あるいは他家の細胞・組織利用医薬品や臓器移植にも適用できる基盤研究成果となる。
また、新規作出マウスが薬効・薬理試験用として使用できる基礎DATAが確立された。また遺伝子導入脂肪細胞に自家移植による酵素補充療法の安全性を評価する大動物が本研究で初めて見いだされ、今後のGLP安全性試験への移行に目処がたった。今後PMDAでの治験に向けた非臨床試験に関する相談を受ける予定である。これらの成果の下、標準治療法として共同研究先のセルジェンテック株式会社(移植治療用遺伝子導入前脂肪細胞の製造元)が本細胞を医薬品としての承認を目指す予定である。
前脂肪細胞を用いたex vivo遺伝子細胞治療は我が国が世界に先駆けて進めている独自の技術であり、PMDAとの相談の下、進めていく遺伝子導入前脂肪細胞の製品規格、GMP製造技術構築などにより確立される一連の細胞製造技術並びに、がん化、クローナリティー等の細胞造腫瘍性の評価等の安全性対策やヒト・動物細胞を用いた有効性評価によって取得する非臨床試験成績は、幹細胞やiPS細胞をはじめとするヒト自家あるいは他家の細胞・組織利用医薬品や臓器移植にも適用できる基盤研究成果となる。
公開日・更新日
公開日
2017-03-31
更新日
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