結節性硬化症の皮膚病変に対する有効で安全性の高い治療薬の開発と実用化

文献情報

• 文献番号: 201415017A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 結節性硬化症の皮膚病変に対する有効で安全性の高い治療薬の開発と実用化
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-008
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 金田 眞理(国立大学法人大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 片山　一朗(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 玉井　克人(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 中村　歩(大阪大学医学部付属病院)
• 齋藤　充弘(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 112,077,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

結節性硬化症（TSC）はmTORの活性化の結果、全身に過誤腫を生じる遺伝性疾患で、精神発達遅滞、てんかん、自閉症などの神経症状と全身の腫瘍を特徴とする。頻度は1/6,000で本邦推定患者数は1.2～1.5万人で、未成年者の割合も高い。TSCの顔面の血管線維腫などの皮膚腫瘍は、出血や二次細菌感染、痛み、機能障害を引き起こし、整容的には社会生活のQOLを低下させ患者や介護者にとって大きな問題である。しかしながら、現時点の治療法は外科的な対症療法のみで、乳幼児の患者や重症患者には有効な治療法が無い。最近mTOR阻害剤のラパマイシンの全身投与により、皮膚を含む全身の腫瘍の抑制が報告されたが、全身投与では副作用が問題となりリスクファクターの高い重症患者には使用しがたい。そこで安全性の高い本症皮膚病変に対する治療薬として、ラパマイシンの外用治療薬を開発し、治療法のない患者に新規の治療薬を提供することが必要と考えられた。本研究の最終目的は、結節性硬化症（TSC）患者にとって最も苦痛の強い顔面の血管線維腫を含む、TSCの皮膚病変に対して有効で安全な外用薬を製造し、薬事申請、承認を得て、外用薬を市販化し、患者が必要に応じて、いつでもどこでも本外用薬を使用できる様にすることである。そのなかで、2012年から2014年の３年間の研究の目的は,前述の目的のために、医師主導治験を施行し、本外用薬のPOCを取得する事である。今年度は昨年度から開始した医師主導治験を終了し、総括報告書を作成し、POCを取得し、企業に譲渡し薬事申請、市販化に向ける。

研究方法

現薬GMPを輸入し、GLPを遵守する当院薬剤部でGMPレベルの外用薬を製造し、その安定性の検証をおえた。さらにGLPレベルの前臨床の動物試験も施行した。これらの結果を基に、ICH-GCP準拠の治験実施計画書と治験薬概要書をそろえて2013年10月に治験届をPMDAに提出し、2013年12月より小児18人、成人18人、計36人を対象とした、医師主導治験「結節性硬化症に伴う顔面皮膚病変に対するOSD-001 の安全性と有効用量を推定する投与量ごとにプラセボ対照二重盲検無作為化並行群配置とする群増量試験（第1/2 相）」を開始した。2014年度は、2013年12月から開始した、医師主導治験を2014年7月に終了し、データを解析し,医師主導治験総括報告書を作成した。重篤な副作用も認められず、有効性に関しても結果は極めて良好で、POCの取得に問題は無いと考えられる。今後、2013年度に契約を締結した研究協力企業による、オーハンドラッグの申請と同時に、今回の結果が極めて良好であったので、この医師主導治験の結果を持って薬事申請の承認を得る目的で、PMDAの対面助言を計画し、本薬剤の薬事申請、承認、市販を目指す。同時に、2014年度中に、本医師主導治験終了後の企業への以降を迅速、順調に行うための企業への技術移行も大部分終了している。また、本試験中に本外用薬の新規作用が発見されたため、本薬剤の適応拡大も検討中である。

結果と考察

結果は、重篤な副作用は認められず、有効性に関しても、プラセボと有意差が認められ、本薬剤は安全で、極めて有好であることが確認でき、POCの取得に問題は無いと考えられる。本試験でラパマイシン外用薬の安全性と有効性が確認でき、本薬剤により、治療法のなかった患者に新規の治療を提供でき、患者の要望も強いため、本医師主導治験の結果を持って薬事申請の承認を得る目的で、PMDAの対面助言をおこない、早期の実用化を目指す。また、本外用薬の新規作用を含め、本薬剤の適応拡大、グローバルな展開も検討中である。

結論

ラパマイシン外用薬は、TSC患者の血管線維腫に対する、安全で有効な薬であり、早期の実用化が期待されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201415017B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 結節性硬化症の皮膚病変に対する有効で安全性の高い治療薬の開発と実用化
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-008
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 金田 眞理(国立大学法人大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 片山　一朗(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 玉井　克人(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )
• 中村　歩(大阪大学医学部付属病院)
• 齋藤　充弘(国立大学法人大阪大学　大学院医学系研究科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

結節性硬化症（TSC）はmTORの活性化の結果、全身に過誤腫を生じる遺伝性疾患で、精神発達遅滞、てんかん、自閉症などの神経症状と全身の腫瘍を特徴とする。頻度は1/6,000で本邦推定患者数は1.2～1.5万人で、未成年者の割合も高い。TSCの顔面の血管線維腫などの皮膚腫瘍は、出血や二次細菌感染、痛み、機能障害を引き起こし、整容的には社会生活のQOLを低下させ患者や介護者にとって大きな問題である。しかしながら、現時点の治療法は外科的な対症療法のみで、乳幼児の患者や重症患者には有効な治療法が無い。最近mTOR阻害剤のラパマイシンの全身投与により、皮膚を含む全身の腫瘍の抑制が報告されたが、全身投与では副作用が問題となりリスクファクターの高い重症患者には使用しがたい。そこで安全性の高い本症皮膚病変に対する治療薬として、ラパマイシンの外用治療薬を開発し、治療法のない患者に新規の治療薬を提供することが必要と考えられた。本研究の最終目的は、結節性硬化症（TSC）患者にとって最も苦痛の強い顔面の血管線維腫を含む、TSCの皮膚病変に対して有効で安全な外用薬を製造し、薬事申請、承認を得て、外用薬を市販化し、患者が必要に応じて、いつでもどこでも本外用薬を使用できる様にすることである。そのなかで、2012年から2014年の３年間の研究の目的は,前述の目的のために、医師主導治験を施行し、本外用薬のPOCを取得する事である。

研究方法

現薬GMPを輸入し、GLPを遵守する当院薬剤部でGMPレベルの外用薬を製造し、その安定性の検証をおえた。さらにGLPレベルの前臨床の動物試験も施行した。これらの結果を基に、ICH-GCP準拠の治験実施計画書と治験薬概要書をそろえて2013年10月に治験届をPMDAに提出し、2013年12月より小児18人、成人18人、計36人を対象とした、医師主導治験「結節性硬化症に伴う顔面皮膚病変に対するOSD-001 の安全性と有効用量を推定する投与量ごとにプラセボ対照二重盲検無作為化並行群配置とする群増量試験（第1/2 相）」を施行し、データを解析し,本薬剤の安全性と有効性を確認し、POCを取得し、医師主導治験総括報告書を作成した。同時に研究協力企業と契約を締結し、前述の結果を持って、本薬剤の薬事申請、承認、市販を目指す。

結果と考察

結果は、重篤な副作用は認められず、有効性に関しても、プラセボと有意差が認められ、本薬剤は安全で、極めて有好であることが確認でき、POCの取得に問題は無いと考えられる。本試験でラパマイシン外用薬の安全性と有効性が確認でき、本薬剤により、治療法のなかった患者に新規の治療を提供でき、患者の要望も強いため、本医師主導治験の結果を持って薬事申請の承認を得る目的で、PMDAの対面助言をおこない、早期の実用化を目指すことが必要である。

結論

ラパマイシン外用薬は、TSC患者の血管線維腫に対する、安全で有効な薬であり、早期の実用化が期待されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-03-31
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415017C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ラパマイシンは分子量が大きく、通常では経費吸収が困難と考えられていたが、基剤を工夫することによって、皮膚のバリアを超えて、効率よく真皮に吸収させ得ることを示した点は本研究の成果である。さらに、皮膚病変に対しては、外用剤が内服薬よりもより有効で安全な治療薬になり得ることを立証した点でも価値がある。結節性硬化症(TSC)の腫瘍性病変の病態はよく調べられているが、非腫瘍性病変の病態は未だ不明である。その非腫瘍性病変の１つである白斑の病態解明に寄与した点も本研究の成果である。
• 臨床的観点からの成果: 治療法がなかった重症患者や小児患者のTSCの皮膚病変に対して、新しい治療薬を提供し、治療可能にしたのは臨床的に大きな成果である。また、社会生活が可能な軽症患者にとっては、顔面の血管線維腫の治療によりQOLが改善する。さらに、治癒しないと考えられていた白斑などの皮膚病変の治療も可能であることを示した点でも臨床的意義が高い。本薬剤は皮膚よりの吸収がよく、内服より大量の薬剤を真皮に吸収可能であることがわかり、治療法のないより大きな皮膚腫瘍の治療にも道が開かれた。
• ガイドライン等の開発: 本研究はガイドライン制定とは性格の違った研究であるが、ラパマイシン外用薬は2012年のワシントンDCで開かれた第２回TSC Clinical Consensus Conferenceでも取り上げられた。さらに本邦の難病のサイトやTSC学会の治療指針のなかでもふれられている。又2016年11月の日本結節性硬化症学会においても取り上げられ、現在政策の班会議、日本皮膚科学会、結節性硬化症学会の３学会から共同で、結節性硬化症診療ガイドラインが出た。（日本皮膚科学会誌）
• その他行政的観点からの成果: 本薬剤は、医師主導治験で良好な結果が得られ、製薬会社に移行してⅢ相、長期試験も終了し、先駆けも承認され、2018年3月23日に薬事承認され、6月6日より発売開始である。痛みも時間的制約も少ない外用薬治療が可能になれば、レーザーなどの外科的治療からよりコストの低い外用治療への移行が想定され、医療費の軽減が期待される。同時に治療のために仕事を休む必要がなくなり経済効果にも貢献が期待される。また、本ケースは産学官の連携が非常にうまくいった例であり、他のケース参考となると考えられる。
• その他のインパクト: 本外用薬は、患者数が少なく企業による治療薬の開発が望めないTSCのような稀少難治性疾患に新しい治療薬提供の道を開くことになり、患者に希望を与えることになる。ラパマイシン外用薬が承認されれば、世界に先駆けて日本から世界初の薬が承認されることになり、諸外国に対するインパクトも大きい。2016年に日経メディカルや日本結節性硬化症学会において取り上げられた。2018年3月に本薬剤の承認がNHKニュースや読売新聞等のメディアに取り上げられ、5月にはアメリカで開催されたIIDで報告も行った。長期試験終了後、6月から市販されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 25件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 11件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 皮膚疾患を処置するための外用薬およびその製造方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 第5652795号 ; 発明者名: 金田眞理 ; 出願年月日: 20120130 ; 国内外の別: 国際

• 特許の名称: 皮膚疾患を処置するための外用薬およびその製造方法
• 詳細情報: 分類: ; 発明者名: 金田眞理 ; 出願年月日: 20120130 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yang L, Yang F, Wataya-Kaneda M, et al. ; 4-(4-Hydroroxyphenyl)-2-butanol (rhododendrol) activates the autophagy-lysosome pathway in melanocytes: Insights into the mechanisms of rhododendrol-induced leukoderma. ; J Dermatol Sci , 77 (3) , 182-185 (2015); doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.01.006.
• 原著論文2: Yang F, Tanaka M, Wataya-Kaneda M,et al.; Topical application of rapamycin ointment ameliorates Dermatophagoides farina body extract-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice. ; Exp Dermatol , 23 (8) , 568-572 (2014); doi: 10.1111/exd.12463.
• 原著論文3: Wataya-Kaneda M, Ohno Y, Fujita Y,et al.; Sirolimus Gel Treatment vs Placebo for Facial Angiofibromas in Patients With Tuberous Sclerosis Complex: A Randomized Clinical Trial.; JAMA Dermatol (2018); doi: 10.1001/jamadermatol.2018.1408.
• 原著論文4: Murakami Y, Wataya-Kaneda M, Tanaka M , et al.; Two Japanease Cases of Birt-Hogg-Dube syndrome with Pulmonary Cysts, Fibrofolliculomas and Renal Cell Carcinoma.; Case Reports in Dermatolog , 6 (1) , 20-28 (2014); doi: 10.1159/000358216.
• 原著論文5: Tanaka M, Wataya-KanedaM, Nakamura A,et al.; First left-right comparative study of topical rapamycin versus vehicle for facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex.; Br J Dermatol , 169 (6) , 1314-1318 (2013); doi: 10.1111/bjd.
• 原著論文6: Mari Wataya-Kaneda*, Motohide Uemura, Kazutoshi Fujita, et al.; Tuberous sclerosis complex: recent advances in manifestations and therapy; International journal of urology , 24 (9) , 681-691 (2017); doi: 10.1111/iju.13390.
• 原著論文7: Kotobuki Y, Tanemura A,Yang L,et al.; Dysregulation of Melanocyte Function by Th17-related Cytokines: Significan ce of Th17 Cell Infiltration in Autoimmune VitiligoVulgaris. ; Pigment Cell & MelanomaResearc h , 25 (2) , 219-230 (2012); doi: 10.1111/j.1755-148X.2011.00945.x.
• 原著論文8: Wataya-Kaneda M, TanakaM, Nakamura A,et al.; A novel application oftopical rapamycin formulation, an inhibitor of mTOR, for patients with hypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex.; Arch Dermatol , 148 (1) , 138-139 (2012); doi: 10.1001/archderm.148.1.138.
• 原著論文9: Fukumoto, Takeshi; Iwanaga, Akira; Fukunaga, Atsushi; et al. ; First genetic analysis of atypical phenotype of pseudoxanthoma elasticum with ocular manifestations in the absence of characteristic skin lesions.; Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology(JEADV , 32 (4) , 147-149 (2017); doi: 10.1111/jdv.14637.
• 原著論文10: Wataya-Kaneda M*, Nakamura A, Tanaka M,et al.; Efficacy and Safety of Topical Sirolimus Therapy for Facial Angiofibromas in the Tuberous Sclerosis Complex A Randomized Clinical Trial; JAMA Dermatol , 153 (1) , 39-48 (2017); doi: 10.1001/jamadermatol.2016.3545
• 原著論文11: Koguchi-Yoshioka H, Wataya-Kaneda M. et al. ; Atopic Diathesis in Hypohidrotic/anhidrotic Ectodermal Dysplasia; Acta Derm Venereol , 95 (4) , 476-479 (2015); doi: 10.1111/1346-8138.12762
• 原著論文12: Mari Wataya-Kaneda,et al.; Tuberous sclerosis complex: recent advances in manifestations and therapy; International journal of urology , 24 (9) , 681-691 (2017); doi: 10.1111/iju.13390. Epub 2017 Jul 1.
• 原著論文13: Koguchi-Yoshioka H, Wataya-Kaneda M et al.; Severe scoliosis associated with the WNT10A mutation; J Dermatol , 42 (3) , 322-323 (2017); doi: 10.1111/1346-8138.12762
• 原著論文14: Tanaka M, Hirata H, Wataya-Kaneda M*, Yoshida M, Katayama I; Lymphangioleiomyomatosis and multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia in Japanese patients with tuberous sclerosis complex; Respir Investig , 54 (1) , 8-13 (2016); doi: 10.1111/1346-8138.12937
• 原著論文15: Nishida T*, Tsujimoto M, Takahashi T, Hirota S, Blay JY, Wataya-Kaneda M; Gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients with neurofibromatosis type I; J Gastroenterol , 51 (6) , 571-578 (2016); doi: 10.1007/s00535-015-1132-6
• 原著論文16: Tanaka M, Yang L, Wataya-Kaneda M. et al.; Case of Hermansky–Pudlak syndrome 1 in a Japanese infant; J Dermatol , 42 (9) , 906-907 (2015); doi: 10.1111/1346-8138.13538
• 原著論文17: Wataya-Kaneda M*; Genetic Disorders with Dyshidrosis: Ectodermal Dysplasia, Incontinentia Pigmenti, Fabry Disease, and Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis; Curr Probl Dermatol , 51 , 42-49 (2016); doi: 10.1159/000446757
• 原著論文18: Ishii R*, Wataya-Kaneda M, Canuet L, Nonomura N, Nakai Y, Takeda M; Everolimus improves behavioral deficits in a patient with autism associated with tuberous sclerosis: a case report; Neuropsychiatric Electrophysiology (2015); doi:10.1186/s40810-015-0004-x
• 原著論文19: Koguchi-Yoshioka H, Wataya-Kaneda M.et al.; Partial anhidrosis demonstrated by Q-SART in a patient with a novel mutation in the EDARADD gene; J Eur Acad Dermatol Venereol , 29 (7) , 1443-1444 (2015); doi: 10.1111/jdv.12493
• 原著論文20: Wataya-Kaneda M,et al.; Clinical and Histologic Analysis of the Efficacy of Topical Rapamycin Therapy Against Hypomelanotic Macules in Tuberous Sclerosis Complex; JAMA Dermatol , 15 (7) , 722-730 (2015); doi: 10.1001/jamadermatol.2014.4298

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2018-06-07

収支報告書

• 文献番号: 201415017Z