肝細胞増殖因子による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法開発

文献情報

• 文献番号: 201415011A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肝細胞増殖因子による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法開発
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 浅田　隆太(名古屋医療センター)
• 安達　喜一(クリングルファーマ株式会社　事業開発部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 387,439,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では、難病中の難病といわれる神経変性疾患・筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対して肝細胞増殖因子（HGF）を用いた治療法開発をさらに推進し、第II相臨床試験（医師主導治験）実施要件の整備を終了することを目的とする。研究代表者らの施設では、1993年に初の家族性ALS原因遺伝子として発見されたSOD1に注目し、ヒト変異SOD1導入ラットを新しいALSモデル動物として世界に先駆けて確立した。このモデルを用いることで、薬剤をALS病態の主座である中枢神経系に効率良く到達できる髄腔内投与法によるALS薬剤開発研究が、効率的に行えるようになった。このALSラットに対するヒト組換えHGF蛋白質の髄腔内持続投与は顕著な治療効果を示し、発症期からの投与にもかかわらず約63％の罹病期間延長効果を示した。

研究方法

本邦発の運動ニューロン保護因子HGFの髄腔内投与によるALS治療法開発は平成23～26年度、第I相臨床試験を実施した。本研究では、ALS患者における有効性を確認する第II相臨床試験開始に必須の、(1) 非臨床安全性試験、(2) 原薬製造、(3) 原薬・治験薬関連試験、(4) 投与デバイスの改良、(5) 第II相治験プロトコル作成を実施する。

結果と考察

難治性疾患の象徴であるALSに対して有効性が強く期待できるHGFを用いたALS治療薬開発をさらに推進した。東北大学病院で実施していた第I相臨床試験は単回投与、反復投与を計画通り終了した。反復投与では、単回投与における中用量と高用量の2群において安全性と薬物動態を確認できた。この第I相臨床試験をふまえ、第II相臨床試験の対象基準、除外基準、用法用量、サンプルサイズ、主要・副次評価項目を設定した新規プロトコル案を策定できた。また、非臨床安全性試験（カニクイザルによる慢性毒性GLP本試験、ラットおよびウサギを用いた胚胎児試験、リルゾールとの相互作用試験）、原薬GMP製造、原薬・治験薬関連試験（規格・分析試験、純度試験等）、投与デバイス改良品プロトタイプ作製を実施でき、研究期間終了までに第II相臨床試験を実施するための要件整備が概ね終了した。以上のように、第II相臨床試験で計画中の長期投与に関する安全性データを得ることができ、同試験に要する治験薬の原薬、品質保証データ、さらに、改良投与デバイスプロトタイプを確保できた。HGFのALSに対するproof of concept（POC）を取得するため、第II相臨床試験を計画するとともに、別途、被検候補者を効果的にリクルートするためのレジストリシステム構築研究も進行中である。

結論

ALSを対象としたHGFの第II相臨床試験（医師主導治験）を開始するために必要な要件整備を概ね終了することができた。PMDAとの相談を経てプロトコルを確定し、早期の治験届提出をめざす。世界的にALS創薬が求められている中、本研究は本邦発の運動ニューロン保護因子HGFによる画期的な新規ALS治療薬として世界に発信できると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201415011B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 肝細胞増殖因子による筋萎縮性側索硬化症の新規治療法開発
• 課題番号: H24-難治等(難)-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 青木 正志(東北大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 浅田　隆太(京都大学医学部附属病院、名古屋医療センター)
• 安達　喜一(クリングルファーマ株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、神経難病の象徴的疾患であるALSに対して、わが国発のHGFを用いた治療法開発を推進することを目的とする。第I相臨床試験の結果をふまえ、ヒト組換えHGF蛋白の髄腔内投与によるALS治療法開発を第II相臨床試験へと進めるために必須となる非臨床安全性試験、原薬・治験薬製造、原薬・治験薬関連試験、投与デバイス改良、そして第II相臨床試験プロトコル開発と医師主導治験体制整備を行う。以上の研究を通して、第II相臨床試験（医師主導治験）実施に必要な要件を整備する。

研究方法

ALS患者における有効性を確認する第II相臨床試験開始に必須の、非臨床安全性試験、原薬・治験薬製造、原薬・治験薬関連試験、投与デバイス改良、プロトコル作成を実施する。　(1) 非臨床安全性試験：カニクイザルを用いた最長6ヶ月の慢性毒性試験（予備試験、GLP基準の本試験）を行い、第II相臨床試験を開始する前に長期投与の安全性を十分に確認しておく。また、生殖能や次世代の発生に関する安全性を評価するための生殖発生毒性試験（ラットおよびウサギを用いた胚胎児試験（セグメント2））を実施する。さらに、ALS唯一の既存薬であるリルゾールとの薬物相互作用試験を行う。　(2) 原薬製造：慢性毒性試験および第II相試験の治験薬製造のために必要なHGF原薬をGMP基準により製造する。　(3) 原薬・治験薬関連試験：HGF原薬の規格、分析試験ならびに純度試験等をおこなう。また、第II相臨床試験の治験薬製造の前に、治験薬の生物活性測定のためのバイオアッセイに使用するウシ胎児血清を評価する。　(4) 投与デバイス改良：脊髄腔内投与用デバイス（留置カテーテルと皮下埋め込みポート）の承認申請を目的に改良研究を実施する。　(5) 第II相臨床試験プロトコル開発：第II相臨床試験のプロトコル開発に着手し、併せてモニタリング・監査・データマネジメントの体制整備を実施する。

結果と考察

(1) 非臨床安全性試験：カニクイザルを用いた慢性毒性予備試験、試験実施に必要となるサル髄腔内カテーテル長期留置の術式検討試験、投与ラインへの吸着性試験、GLP本試験を終了した。ラットおよびウサギの血漿中HGFおよび抗HGF抗体ELISA測定法のバリデーションを実施した。ラットおよびウサギによる胚胎児試験（セグメント2）予備試験、本試験を終了し、胚・胎児発生への影響がないことを確認した。リルゾールとの薬物相互作用試験は予備試験、本試験を終了し、明らかなHGF－リルゾール間の相互作用はないことが明らかになった。　(2) 原薬製造：製品標準書に則り、異常や逸脱なくGMP製造を終了した。治験薬の予備安定性試験を実施した。　(3) 原薬・治験薬関連試験：HGF原薬の規格、分析試験ならびに純度試験等を実施し、第II相臨床試験の治験届に必要なデータを得た。　(4) 投与デバイス改良：改良品のプロトタイプを作製し、第II相臨床試験の治験機器概要書案を作成した。　(5) 第II相臨床試験プロトコル開発：東北大学病院で実施した第I相臨床試験データを集積・活用し、上記のように第II相臨床試験のプロトコル案を作成した。また、第II相試験を専任で担当できる人材育成を行った。以上のように、神経難病の象徴的疾患であるALSに対する有効性が強く期待できるHGFを用いたALS治療法の開発を推進した。東北大学病院で実施していた第I相臨床試験は単回投与、反復投与を計画通り終了した。反復投与では、単回投与における中用量と高用量の2群において安全性と薬物動態を確認できた。この第I相臨床試験をふまえ、第II相臨床試験の対象基準、除外基準、用法用量、サンプルサイズ、主要・副次評価項目を設定した新規プロトコル案を策定できた。

結論

ALSを対象としたHGFの第II相臨床試験（医師主導治験）を開始するために必要な要件整備を概ね終了することができた。PMDAとの相談を経てプロトコルを確定し、早期の治験届提出をめざす。世界的にALS創薬が求められている中、本研究は本邦発の運動ニューロン保護因子HGFによる画期的な新規ALS治療薬として世界に発信できると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201415011C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究成果によりALS動物モデルを用いた前臨床試験の成果を臨床応用するtranslational researchが第I相臨床試験終了と相まって、いよいよヒトALSにおける有効性を確認する段階に至った。第II相臨床試験（医師主導治験）実施により国内外で初めてALSに対するproof of concept（POC）が得られる可能性がある。さらに動物モデルの有用性を示し、神経変性疾患の創薬プラットフォーム確立にもつながると期待される。
• 臨床的観点からの成果: 本研究成果により、強力な運動ニューロン保護因子（神経保護因子）HGFのALSに対するproof of concept（POC）を取得するための第II相臨床試験（医師主導治験）実施に必要な要件整備が概ね終了した。治療法未確立の神経変性疾患ALSに対する創薬が強く求められている国内外において、HGFは画期的な新規治療薬となり得るだけでなく、本邦発のALS治療薬とて世界に発信できると期待される。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: www.neurol.med.tohoku.ac.jp, www.kringle-pharma.com、2011年7月8日ALSに対する第I相臨床試験のプレスリリース、2015年3月11日第I相試験終了、安全性と薬物動態を確認。2016年5月13日「ALSを対象とした肝細胞増殖因子（HGF）の第Ⅱ相試験（医師主導治験）を開始」プレスリリース。ALS新薬候補の治験開始 東北大と阪大、HGFを半年投与（2016年5月13日日本経済新聞）他、5件のマスコミ報道があった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 0件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 2件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 3件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

特許

• 特許の名称: 筋萎縮性側索硬化症治療剤／REMEDIES FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 出願番号：10/380,522 ; 発明者名: 中村 敏一、船越 洋、宣 雄 ; 権利者名: 中村 敏一 ; 出願年月日: 20010228 ; 国内外の別: 国外（米国）

• 特許の名称: 筋萎縮性側索硬化症治療剤／REMEDIES FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 出願番号：特願2000-280081、特許番号：特許第5442173号 ; 発明者名: 中村 敏一、船越 洋、宣 雄 ; 権利者名: 中村 敏一 ; 出願年月日: 20000914 ; 取得年月日: 20131227 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 筋萎縮性側索硬化症治療剤／REMEDIES FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 出願番号：2422774、特許番号：CA2422774 ; 発明者名: 中村 敏一、船越 洋、宣 雄 ; 権利者名: 中村 敏一 ; 出願年月日: 20010228 ; 取得年月日: 20130730 ; 国内外の別: 国外（カナダ）

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 該当なし

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2019-06-05

収支報告書

• 文献番号: 201415011Z
• 報告年月日: 2015年05月29日

収入

• (1)補助金交付額: 503,668,000円
• (2)補助金確定額: 503,668,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	18,103,489円
		人件費・謝金	66,731,115円
		旅費	266,020円
		その他	302,560,389円
	間接経費		116,229,000円
	合計		503,890,013円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2018-06-07
• 更新日: -