ＩｇＡ腎症新規バイオマーカーを用いた血尿の２次スクリーニングの試み

文献情報

• 文献番号: 201413002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＩｇＡ腎症新規バイオマーカーを用いた血尿の２次スクリーニングの試み
• 課題番号: H24-難治等(腎)-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 祐介(順天堂大学 腎臓内科)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木　仁(順天堂大学　腎臓内科)
• 川村　哲也(東京慈恵会医科大学　臨床研修センター　腎臓・高血圧内科)
• 藤元　昭一(宮崎大学　腎臓内科)
• 井関　邦敏(琉球大学　医学部附属病院)
• 今田　恒夫(山形大学　内科学第一(循環・呼吸・腎臓内科学)講座 )
• 坂本　なほ子　(順天堂大学　公衆衛生学)
• 松崎　慶一(京都大学　環境安全保健機構　健康科学センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（腎疾患対策研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究費: 19,800,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

IgA腎症は、世界で最も頻度の高い原発性糸球体腎炎である。初発症状は血尿で、本邦における発見機転は健診時の血尿が約70%と大半を占める。IgA腎症は早期診断、早期治療介入できれば、寛解誘導が可能な治療が最近報告されている一方で、未だ膨大な医療費がIgA腎症由来の透析患者に使用されており、検尿システムが発達している本邦でさえ、いかに診断・治療時期を逸したIgA 腎症患者が多いかが窺われる。
我々は糖鎖異常IgA、特にヒンジ部のGalactoseが欠損したIgA1（GdIgA1）およびその糖鎖異常部位を認識する自己抗体との免疫複合体（GdIgA-IC）が病因と深く関わり、疾患活動性ともよく相関することを見出した。さらに、それらバイオマーカーを用いた高い診断率を有する診断方法を確立した。
この背景をふまえ、複数の健診センターで健診・人間ドック受診者を対象に、上記バイオマーカーを用いた診断スコア法を用いて1次スクリーニングでの尿潜血陽性者における潜在的IgA 腎症患者の割合を明らかにし、将来的にIgA 腎症の早期診断・治療介入の礎とすることを本研究の目的とした。
平成26年度の研究目的は、都内と宮崎県の１年目の登録者から得られた昨年度の中間解析結果（母比率0.9）を、沖縄、山形の新規９健診施設で検証を完了させる一方で、平成25年度から行っている判定が確定した研究参加者の臨床的転帰を追跡することとした。

研究方法

健診および人間ドックを受診し、検尿検査が施行され尿潜血陽性を示した15～50歳を対象者とし、同意書を得た上で、１次スクリーニング施設の健診・人間ドック時の残血清を匿名符号化し、順天堂大学医学部腎臓内科（センター施設）に送付、解析しスコア判定を行う。

結果と考察

適切な研究体制が整備・運営され都内、宮崎県の8協力施設に加え、沖縄、山形県の９協力施設からも登録が順調に進み、平成26年度12月までに2747名の登録が完了し、その結果は全て参加者にフィードバックした。都内、宮崎県の施設ではフォローアップ研究が開始され、約600名の追跡解析が進んでいる。IgA腎症の可能性の高いB判定者と、可能性の低いA判定者はそれぞれ13.3%と47.5%であった。一方、１年目の登録が完了し高同意率の宮崎県施設血尿陽性者1843名の解析上、尿潜血陽性率は7.3%、スコア法によるIgA腎症の潜在的陽性者の母比率は0.8%と推定され、昨年とほぼ同様な結果を得た。また、追跡研究では１年以上を経ても個人のスコアの変動が少ないことも確認された。
本年度も登録数およびリクルート率・同意率の地域差を認めた。昨年度の報告と同様で、参加協力施設の年間健診受診者の総数は、都内４施設と宮崎県４施設で大差はないが、1年間の登録数は都内（289）：宮崎(1142)＝1：4と、都内施設が低い結果となった。これは、都内健診施設が契約している健保組合や学校施設が多岐にわたり、健診施設渉外担当者による契約成立が複雑で、研究の説明・案内・同意が非常に難しい点が、要因の一つとしてあげられる。都内での患者同意率が宮崎に比べて非常に低いことも、被験者意識の違いを色濃く反映していると考えられた。本年度同時期より参加した山形県、沖縄県の協力施設でも、山形（185）：沖縄（1131）= 1：6と登録数に大きな差が生じた。これは、参加施設の過去の疫学研究への協力に関する経験量の違いや、県民性などを反映した可能性が考えられた。
各地域の参加者の平均年齢は40～42歳と変わらなかった。しかし、本研究参加者のスコアを高値群（B判定：13.3%）、低値群（A判定：47.5%）、中間群（C判定：39.2%）の3群に分け、地域別に解析すると、スコア高値のB判定群が、宮崎県で10.7%、東京都17.6%、沖縄県13.0%、山形県で11.9%と、参加者の人数に差はあるものの陽性者の比率に若干の地域差が示唆された。都内でB判定者が多い原因として、都内では研究同意者が少ない一方で、逆に参加同意した者は長年持続性の血尿陽性者を多く含んでいた可能性が考えられた。
今回の母比率は我々の想像以上に多い結果となった。GWAS解析に基づく大規模な遺伝子解析から想定されるIgA腎症の疾患感受性マップが最近報告され、明確な人種・地域差があることが判明し、特に東アジア、それも日本人にIgA腎症の感受性が非常に高いことが示された。その点で、今回の結果は、きわめて興味深い。

結論

新規バイオマーカーを用いたスクリーニングスコア法により、１次健診母集団ならびに血尿陽性者における潜在的IgA腎症患者の規模が把握され、同時にそのスクリーニング方法の有用性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201413002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＩｇＡ腎症新規バイオマーカーを用いた血尿の２次スクリーニングの試み
• 課題番号: H24-難治等(腎)-一般-002
• 研究年度: 平成26(2014)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 祐介(順天堂大学 腎臓内科)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木　仁(順天堂大学　腎臓内科 )
• 川村　哲也(東京慈恵会医科大学臨床研修センター　腎臓・高血圧内科)
• 藤元　昭一(宮崎大学　腎臓内科)
• 井関　邦敏(琉球大学　医学部附属病院)
• 今田　恒夫(山形大学　内科学第一(循環・呼吸・腎臓内科学)講座)
• 坂本　なほ子(順天堂大学　公衆衛生学)
• 松崎　慶一(京都大学　環境安全保健機構健康科学センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 【補助金】 難治性疾患等克服研究（腎疾患対策研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成26(2014)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦の発達した検尿システムにより発見される膨大な血尿陽性者の中から、IgA腎症の可能性のある要観察・要介入の対象者を効率よく絞り込み、早期診断・介入につなげるアプローチは、IgA腎症患者の透析移行を抑制し医療費を削減できる点で重要である。我々は、糖鎖異常IgA、特にヒンジ部のガラクトースが欠損したIgA1（GdIgA1）およびその糖鎖異常部位を認識する自己抗体とその免疫複合体（GdIgA-IC）がIgA腎症の病因と深く関わり、疾患活動性ともよく相関することを見出し、それらバイオマーカーを用いた高い診断率を有する診断スコア法を創出した（特許取得）。本研究はIgA腎症の早期診断・介入に向けて、健診・人間ドックなどの１次健診受診者を対象に、上記バイオマーカーを用いた診断スコア法を改良したスクリーニングスコア法（特許申請中）を適応し、１次健診母集団ならびに尿潜血陽性者における潜在的IgA腎症患者の規模とその臨床的特徴を把握することを目的とした。

研究方法

健診および人間ドックを受診し、検尿検査が施行され尿潜血陽性を示した15～50歳を対象者とし、同意書取得後に、１次スクリーニング施設での健診時の残血清を匿名符号化したうえで、順天堂大学医学部腎臓内科（センター施設）に送付し解析し、スコア判定を行う。

結果と考察

適切な研究体制が整備・運営され、平成24年度から都内、宮崎県の8協力健診施設より血尿陽性者の登録が開始され、平成25年度からは沖縄、山形県の9協力施設からも順調に登録が進み、合計17万人以上の受診者の7000人を超える尿潜血陽性者から、2747検体について糖鎖異常IgAを含む新規バイオマーカーを用いたスコア法による解析を行った。同時に、都内、宮崎県の施設ではフォローアップ研究が開始され、約600名の追跡解析を進めた。参加者の平均年齢は41歳で、女性参加者は男性の約3倍であった（男性28%）。血尿陽性者は女性受診者の比率の違いなどから施設によってばらつきがあり、1.3-13.9%に分布した。また、IgA腎症の可能性の高いB判定者と、可能性の低いA判定者はそれぞれ約13.3%と47.5%であった。一方、リクルート率、同意率の高かった施設から得られた結果を基にした解析では、スコア法によるIgA腎症の潜在的陽性者の母比率は0.3～1.4%と推定された。また、フォローアップ研究の結果から、B判定者は血尿陽性者の中でも要経過観察群であることが示唆された。
登録数およびリクルート率・同意率の地域差を認めた。参加協力施設の登録数は山形県（185）：東京都(289)：宮崎県（1142）：沖縄県（1131）＝1：1.5：6：6と、山形県、東京都施設が低い結果となった。これは、都内健診施設が契約している健保組合や学校施設が多岐にわたり、健診施設渉外担当者による契約成立が複雑で、研究の説明・案内・同意が非常に難しい点が、要因の一つとしてあげられる。都内での参加同意率が宮崎に比べて非常に低いことも、都内および地方の被験者の意識の違いを色濃く反映していると考えられる。また、参加施設の過去の疫学研究への協力に関する経験量の違いや、県民性などを反映した可能性がある。
スコア高値群（B判定）は、宮崎県で10.7%、東京都17.6%、沖縄県13.0%、山形県で11.9%であり、スコア低値群（A判定）が、宮崎県で42.4%、東京都36.0%、沖縄県57.0%、山形県で54.6%とばらつきがみられることがわかった。東京都では参加同意率が低いが、逆に参加同意者の中には長年血尿が持続していることを留意し研究に参加した者が多く含まれた可能性があり、それがB判定陽性率の比較的高い結果になった可能性が考えられた。リクルート率・同意率の高い施設から得られた結果を基にした解析では、スコア法によるIgA腎症陽性者の母集団(健診受診者全体)比率は0.3～1.4%と推定され、潜在的IgA腎症患者規模が予想よりはるかに大きいことが判明した。今後は、各群可能な限り多くの症例の2年目以降の転機を追跡し、スコアリングシステムの検証を行う必要がある。少なくとも本研究により、本スクリーニングスコア法の再現性については確認できたので、尿潜血・尿蛋白の推移を含めたフォローアップ研究のデータベースを構築し、本スコア法による2次スクリーニングの臨床的意義を検討する次研究の基礎とすることが重要と考えられた。

結論

新規バイオマーカーを用いたスクリーニングスコア法により、１次健診母集団ならびに血尿陽性者における潜在的IgA腎症患者の規模が把握され、同時にそのスクリーニング方法の有用性が示された。この結果は、健診受診者からIgA 腎症の早期発見・診断につなげる行政施策にむけたエビデンスとして重要と考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201413002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我々が創出したIgA腎症の病因に関わる糖鎖異常IgAならびに関連免疫複合体をバイオマーカーとして用いた「IgA腎症診断スコア法」の変法（「スクリーニングスコア法」）を１次健診受診者中の血尿陽性者に対して適応し、血尿陽性者中に相当数の潜在的IgA腎症患者（未診断・発症予備群）が存在することを見出した。学会などで結果の一部を発表（論文投稿中）したが、この結果は未だ不明である病因・病態に大きな示唆を与え、また今後IgA腎症の診療パラダイムを変える可能性もあり、国内外で大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: 今回用いたIgA腎症「スクリーニングスコア法」を用いることで、本邦の発達した検尿システムで発生する膨大な血尿陽性者の中から、指定難病であるIgA腎症の可能性のある要観察・要介入群の絞り込みが可能なことが実証された。これまで重症化してから発見されることの多かったIgA腎症を、今後高精度かつ簡便に早期に発見できる可能性が示された。このことは、本邦ばかりではなく日本同様IgA腎症が極めて多いことが予想され、日本以上に透析医療費が深刻化しているアジア諸国に与えるインパクトは大きい。
• ガイドライン等の開発: ガイドライン開発に関わる特記事項はなし
• その他行政的観点からの成果: 本研究で、日本にはIgA腎症予備群が極めて多いことが判明した。本邦の発達した検尿システムは、これまでCKDの進展予防に寄与してきたが、IgA腎症の初発症状である血尿に関しては不十分であった。本スクリーニング法によってIgA腎症の要観察・要介入群を絞り込めることは、早期発見によるIgA腎症患者の透析移行を予防し、血尿の臨床的判断の標準化につながる。このことは、既存の学校検尿などの検尿システムをさらに効率化し、重症化予防と透析医療費削減につながる施策策定にむけた重要な情報となる。
• その他のインパクト: IgA腎症の病因に関わる糖鎖異常IgAならびにそれに関連した免疫複合体をバイオマーカーとして用いた「IgA腎症診断スコア法」は特許取得済みで、その変法である「スクリーニングスコア法」は申請中である。スコア法に要する新規バイオマーカーの簡便な測定系（キット）も開発中で、スコア法の実用化が国内外当該分野をリードする形で発展している。(2016年キット完成)

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 38件
• その他論文(和文): 19件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 29件
• 学会発表(国際学会等): 37件
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: IgA腎症診断法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2012-121791 ; 発明者名: 鈴木 祐介、鈴木 仁、富野 康日己、柳川 宏之 ; 出願年月日: 20120529 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: IgA腎症検査法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015-051874 ; 発明者名: 鈴木 祐介、鈴木 仁 ; 出願年月日: 20150316 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 腎炎の鑑別方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 未公開 ; 発明者名: 鈴木 祐介、鈴木 仁 ; 出願年月日: 20160113 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Suzuki Y, Matsuzaki K, Suzuki H, 他; Serum levels of galactose deficient IgA1 and related immune complex are associated with disease activity of IgA nephropathy.; Clinical and Experimental Nephrology. , 18 (5) , 770-777 (2014); 10.1007/s10157-013-0921-6.
• 原著論文2: Suzuki Y, Nakata J, Suzuki H, 他; Changes in nephritogenic serum galactose-deficient IgA1 in IgA nephropathy following tonsillectomy and steroid therapy.; PLOS ONE. , 9 (2) , e89707- (2014); 10.1371/journal.pone.0089707.
• 原著論文3: Maiguma M, Suzuki Y, Suzuki H,他; Dietary zinc is a key environmental modifier in the progression of IgA nephropathy.; PLOS ONE. , 9 (2) , e90558- (2014); 10.1371/journal.pone.0090558.
• 原著論文4: Kawamura T, Suzuki Y, Tomino Y,他; The Special IgA Nephropathy Study Group. A multicenter randomized controlled trial of tonsillectomy combined with steroid pulse therapy in patients with IgA nephropathy.; Nephrology Dialysis Transplantation. , 29 (8) , 1546-1553 (2014); 10.1093/ndt/gfu020.
• 原著論文5: Aizawa M, Suzuki Y, Suzuki H,他; Uncoupling of glomerular IgA deposition and disease progression in alymphoplasia mice with IgA nephropathy.; PLOS ONE. , 9 (4) , e95365- (2014); 10.1371/journal.pone.0095365.
• 原著論文6: Yanagawa H, Suzuki H, Suzuki Y,他; A panel of serum biomarkers differentiates IgA nephropathy from other renal diseases.; PLOS ONE. , 9 (5) , e98081- (2014); 10.1371/journal.pone.0098081.
• 原著論文7: Yamaji K, Suzuki Y, Suzuki H,他 ; The kinetics of glomerular deposition of nephritogenic IgA.; PLOS ONE. , 9 (11) , e113005- (2014); 10.1371/journal.pone.0113005.
• 原著論文8: Honjo K, Kubagawa Y, Suzuki Y,他; Enhanced auto-antibody production and Mott cell formation in FcμR-deficient autoimmune mice.; International Immunology. , 26 (12) , 659-672 (2014); 10.1093/intimm/dxu070.
• 原著論文9: Suzuki H, Raska M, Yamada K,他 ; Cytokines alter IgA1 O-glycosylation by dysregulating C1GalT1 and ST6GalNAc-II enzymes.; The Journal of Biological Chemistry. , 289 (8) , 5330-5339 (2014); 10.1074/jbc.M113.512277.
• 原著論文10: Osaki K, Suzuki Y, Tomino Y,他; Amelioration of angiotensin II-induced salt-sensitive hypertension by liver-type fatty acid-binding protein in proximal tubules. ; Hypertension. , 62 (4) , 712-718 (2013); 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01203.
• 原著論文11: Matsuzaki K, Suzuki Y, Nakata J,他; Nationwide survey on current treatments for IgA nephropathy in Japan.; Clinical and Experimental Nephrology. , 17 (6) , 827-833 (2013); 10.1007/s10157-013-0779-7.
• 原著論文12: Suzuki H, Ohsawa I, Kodama F, 他; Fluctuation of serum C3 levels reflects disease activity and metabolic background in patients with IgA nephropathy.; Jounal of Nephrology. , 26 (4) , 708-715 (2013); 10.5301/jn.5000278.
• 原著論文13: Horikoshi S, Okuda M, Suzuki Y, Tomino Y,; Usefulness of HPLC assay for early detection of microalbuminuria in chronic kidney disease.; Journal of clinical laboratory analysis. , 27 (4) , 333-338 (2013); 10.1002/jcla.21608.
• 原著論文14: Suzuki Y, Matsuzaki K, Suzuki H,他; Proposal of remission criteria for IgA nephropathy. ; Clinical and Experimental Nephrology. , 18 (3) , 481-486 (2013); 10.1007/s10157-013-0849-x.
• 原著論文15: Nakata J, Suzuki Y, Suzuki H,他; Experimental evidence of cell dissemination playing a role in pathogenesis of IgA nephropathy in multiple lymphoid organs. ; Nephrology Dialysis Transplantation. , 28 (2) , 320-326 (2013); 10.1093/ndt/gfs467.
• 原著論文16: Hastings MC, Moldoveanu Z, Suzuki H,他; Biomarkers in IgA nephropathy:relationship to pathogenetic hits.; Expert Opinion on Medical Diagnostics. , 7 (6) , 615-627 (2013); 10.1517/17530059.2013.856878.
• 原著論文17: Sato D, Suzuki Y, Suzuki H,他; Tonsillar TLR9 expression and efficacy of tonsillectomy with steroid pulse therapy in IgA nephropathy patients. ; Nephrology Dialysis Transplantation. , 27 (3) , 1090-1097 (2012); 10.1093/ndt/gfr403.
• 原著論文18: Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L,他; Serum autoantibodies specific for galactose-deficient IgA1 associate with disease progression in IgA nephropathy. ; Journal of the American society of Nephrology. , 23 (9) , 1579-1587 (2012); 10.1681/ASN.20112010053.
• 原著論文19: Hashimoto A, Suzuki Y, Suzuki H,他; Determination of severity of murine IgA nephropathy by glomerular complement activation by aberrantly glycosylated IgA and immune complexes.; The American journal of Pathology. , 181 (4) , 1338-1347 (2012); 10.1016/j.ajpath.2012.06.038.
• 原著論文20: Okazaki K, Suzuki Y, Suzuki H,他; Development of a Model of Early-Onset IgA Nephropathy.; Journal of the American Society of Nephrology. , 23 (8) , 1364-1374 (2012); 10.1681/ASN.2011121160.

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-26
• 更新日: 2019-06-06

収支報告書

• 文献番号: 201413002Z