文献情報
文献番号
201409005A
報告書区分
総括
研究課題名
症候性脳放射線壊死に対する核医学的診断とベバシズマブの静脈内投与による治療
課題番号
H24-臨研推-一般-006
研究年度
平成26(2014)年度
研究代表者(所属機関)
宮武 伸一(大阪医科大学 がんセンター)
研究分担者(所属機関)
- 寺坂 俊介(北海道大学 医学研究科、脳神経外科学教室)
- 井内 俊彦(千葉県がんセンター 脳神経外科)
- 成相 直(東京医科歯科大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 露口 尚弘 (大阪市立大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 別府 高明(岩手医科大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 荒川 芳輝(京都大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 成田 善孝(独立行政法人国立がん研究センター中央病院・脳脊髄腫瘍科)
- 田部井 勇助(日本赤十字社医療センター・脳神経外科)
- 中村 英夫(熊本大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 坪井 康次(筑波大学、陽子線医学利用研究センター、放射線腫瘍学教室)
- 永根 基雄(杏林大学 医学部、脳神経外科学教室)
- 篠田 淳(木沢記念病院・脳神経外科)
- 古瀬 元雅(大阪医科大学 医学部、外科学講座、脳神経外科学教室)
- 杉山 一彦(広島大学大学院医歯薬学総合研究科・がん化学療法科)
- 阿部 竜也(佐賀大学 医学部 脳神経外科学教室)
- 武笠 晃丈(東京大学医学部、脳神経外科学教室)
- 寺崎 瑞彦(久留米大学医学部、脳神経外科学教室)
- 隈部 俊宏(北里大学 医学部、脳神経外科学教室)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 【補助金】 医療技術実用化総合研究
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成26(2014)年度
研究費
9,900,000円
研究者交替、所属機関変更
[研究者交替] 木沢記念病院 脳神経外科 三輪和弘 退職により、同病院 篠田淳 に交替。
[所属機関変更] 阿部竜也 大分大学 から 佐賀大学 に異動。
研究報告書（概要版）
研究目的
近年、強度変調放射線治療、各種粒子線等の高線量放射線治療が悪性グリオーマをはじめとする頭蓋内悪性腫瘍に適応され、また転移性脳腫瘍に対しては定位放射線治療による積極的加療により、これら腫瘍に対して優れた成績を残している。一方で高線量放射線治療により生存期間が延長し、脳放射線壊死に遭遇する機会が増加してきた。脳放射線壊死は周囲に強い脳浮腫を呈し、機能予後や、時には生命予後も悪化させることも多い。脳放射線壊死に対しては試験的にステロイド、抗凝固薬、ビタミンＥ、高圧酸素療法なども試されてきたが、十分ナ効果は得られていない。
われわれは放射線壊死による浮腫の発生機序が脆弱な血管新生にあり、血管内皮増殖因子（VEGF）が大きく関与していることを自験例より明らかとし、抗VEGF抗体であるベバシズマブの効果が期待できることを報告してきた。これらの観察を基に実際にベバシズマブ（商品名アバスチン）を症候性脳放射線壊死に投与するという臨床研究を行ったところ、全例で著効を得た。
以上の知見をもとに、アミノ酸トレーサーによるPET診断をも含めて、「神経症状を呈する脳放射線壊死に対する核医学診断及びベバシズマブ静脈内投与療法」を平成23年1月17日に高度医療に申請し、第３項先進医療として2011年４月１日付けの官報で公示され、最終的には薬事承認を目指した多施設臨床試験として開始している。治験に準じた高品質の臨床試験を行うには、信頼のおけるデータマネージメントが可能なデータセンターの支援が必要であり、そのために本厚生労働科学研究費を活用し、質の高い臨床試験を行い、良好な結果を得られれば、各種学会より学会要望を提出し、治験を経ずして、公知申請により本治療の薬事承認を目指すことがこの臨床試験の目的である。
われわれは放射線壊死による浮腫の発生機序が脆弱な血管新生にあり、血管内皮増殖因子（VEGF）が大きく関与していることを自験例より明らかとし、抗VEGF抗体であるベバシズマブの効果が期待できることを報告してきた。これらの観察を基に実際にベバシズマブ（商品名アバスチン）を症候性脳放射線壊死に投与するという臨床研究を行ったところ、全例で著効を得た。
以上の知見をもとに、アミノ酸トレーサーによるPET診断をも含めて、「神経症状を呈する脳放射線壊死に対する核医学診断及びベバシズマブ静脈内投与療法」を平成23年1月17日に高度医療に申請し、第３項先進医療として2011年４月１日付けの官報で公示され、最終的には薬事承認を目指した多施設臨床試験として開始している。治験に準じた高品質の臨床試験を行うには、信頼のおけるデータマネージメントが可能なデータセンターの支援が必要であり、そのために本厚生労働科学研究費を活用し、質の高い臨床試験を行い、良好な結果を得られれば、各種学会より学会要望を提出し、治験を経ずして、公知申請により本治療の薬事承認を目指すことがこの臨床試験の目的である。
研究方法
本臨床研究の骨子は、既存の内科的治療にて効果不十分である症候性脳放射線壊死に対し、ベバシズマブの静脈内投与の有用性を検討するものである。対象は原発性および転移性脳腫瘍もしくは隣接組織の腫瘍に対する放射線治療後3ヵ月以上経過した後に脳放射線壊死を生じた症候性脳放射線壊死であり壊死巣除去術が困難な症例とする。アミノ酸PET（F-BPAもしくはC-Met）にて進行する脳浮腫の原因が放射線壊死と診断され、症候の原因として活動性の原因疾患（腫瘍再発）が否定されていることが条件である。
治療は、ベバシズマブとして1回5mg/kgを２週ごとに６回投与し、主要評価項目として画像上の浮腫の改善（奏効）、副次評価項目として、安全性、ステロイドの減量、臨床症状の改善、放射線壊死の再発、画像上の造影域の縮小を検討する。
症例数は40症例の登録を目標としていたが、最終症例がほぼ同時期に2例の登録があり、41例が登録された。各症例は１年間の経過観察を行う。
症例の登録等のデータマネージメントや臨床試験の進捗案内、統計解析等は臨床研究情報センター(TRI)に業務委託している。
本臨床試験に係る費用は、患者に使用するベバシズマブ原末購入費用の半分を当研究代表者を中心とした研究会組織が本科学研究費を持って負担している。
以上の施設拡大に伴い、症例登録は順調に進行し、平成２５年２月を持って目標症例数を越える41例が登録を終え、今後経過観察を行い、平成26年度に成果を公表し、論文化の予定である。
治療は、ベバシズマブとして1回5mg/kgを２週ごとに６回投与し、主要評価項目として画像上の浮腫の改善（奏効）、副次評価項目として、安全性、ステロイドの減量、臨床症状の改善、放射線壊死の再発、画像上の造影域の縮小を検討する。
症例数は40症例の登録を目標としていたが、最終症例がほぼ同時期に2例の登録があり、41例が登録された。各症例は１年間の経過観察を行う。
症例の登録等のデータマネージメントや臨床試験の進捗案内、統計解析等は臨床研究情報センター(TRI)に業務委託している。
本臨床試験に係る費用は、患者に使用するベバシズマブ原末購入費用の半分を当研究代表者を中心とした研究会組織が本科学研究費を持って負担している。
以上の施設拡大に伴い、症例登録は順調に進行し、平成２５年２月を持って目標症例数を越える41例が登録を終え、今後経過観察を行い、平成26年度に成果を公表し、論文化の予定である。
結果と考察
現在までに解析が終了している試験結果
A)主要評価項目であるBVによる浮腫の軽減効果：有効性解析集団（FAS）38例、プロトコルに適合した対象集団(PPS)21例において、上記「奏功」と判定できた患者はFASで78.9%, PPSで90.5%であり、いずれもプロトコルで規定した20%を大きく上回り、本治療の有効性を示す結果であった。
B)副次評価項目である、安全性、ステロイドの減量、臨床症状の改善、放射線壊死の再発、画像上の造影域の縮小について述べる。
本試験を遂行する妨げとなり、中止を余儀なくされるようなSAEは認めなかった。多くの症例で、ステロイドの減量、臨床症状の改善を認めた。残念ながらFASで78.9%, PPSで90.5%の患者が脳放射線壊死の再発（最良時のresponse より25%以上の浮腫の増大を再発と定義）を観察期間内に認めた。このことは治療の継続もしくは再開が必要になる可能性を示している。
A)主要評価項目であるBVによる浮腫の軽減効果：有効性解析集団（FAS）38例、プロトコルに適合した対象集団(PPS)21例において、上記「奏功」と判定できた患者はFASで78.9%, PPSで90.5%であり、いずれもプロトコルで規定した20%を大きく上回り、本治療の有効性を示す結果であった。
B)副次評価項目である、安全性、ステロイドの減量、臨床症状の改善、放射線壊死の再発、画像上の造影域の縮小について述べる。
本試験を遂行する妨げとなり、中止を余儀なくされるようなSAEは認めなかった。多くの症例で、ステロイドの減量、臨床症状の改善を認めた。残念ながらFASで78.9%, PPSで90.5%の患者が脳放射線壊死の再発（最良時のresponse より25%以上の浮腫の増大を再発と定義）を観察期間内に認めた。このことは治療の継続もしくは再開が必要になる可能性を示している。
結論
研究結果欄に示した如く、プロトコルに規定した予想成績を凌駕する結果が主要、副次評価項目双方で得られ、本治療の有用性を示すことができた。今後は論文の公表、各種学会要望を添えて、公知申請から薬事承認を目指したい。
公開日・更新日
公開日
2015-06-01
更新日
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