固形がんに対する抗ＣＣＲ４抗体療法第Ｉａ／Ｉｂ相医師主導治験

文献情報

文献番号

201332018A

報告書区分

総括

研究課題名

固形がんに対する抗ＣＣＲ４抗体療法第Ｉａ／Ｉｂ相医師主導治験

課題番号

H24-実用化（がん）-一般-006

研究年度

平成25(2013)年度

研究代表者(所属機関)

上田　龍三(愛知医科大学　医学部腫瘍免疫寄付講座)

研究分担者(所属機関)

中山　睿一(川崎医療福祉大学　医療福祉学部腫瘍免疫学)
土井　俊彦(国立がん研究センター東病院　消化管腫瘍内科学)
飯田　真介( 名古屋市立大学大学院医学研究科　腫瘍・免疫内科学 )
土岐　祐一郎(大阪大学医学部附属病院　消化器外科)
岡　三喜男(川崎医科大学附属病院　呼吸器内科)
垣見　和宏(東京大学医学部付属病院　免疫細胞治療学講座)
舩越　建(慶応義塾大学附属病院　皮膚科)
石田　高司( 名古屋市立大学大学院医学研究科　腫瘍・免疫内科学 )
西川　博嘉(大阪大学　免疫フロンティア研究センター)
鵜殿　平一郎(岡山大学　医歯薬総合研究科　免疫学)
佐藤　永一(東京医科大学　医学部人体病理学講座)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）

研究開始年度

平成24(2012)年度

研究終了予定年度

平成26(2014)年度

研究費

180,231,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

制御性T細胞(Treg)は腫瘍免疫の抑制を通して、がんの発症、進展に強くかかわっていることが明らかとなり、Tregの制御が、免疫治療法開発のキーポイントとなっている。最近、進行がんに対して劇的な治療効果がみられている免疫チェックポイント分子に対する抗体薬の腫瘍免疫亢進機序として、免疫抑制シグナルの阻害だけでなく、Tregへの作用も重要であることが見いだされ、益々、Tregの標的としての重要性が増している。抗CCR4モノクローナル抗体、Mogamulizumab はエフェクターTregを除去できることが明らかにされており、同抗体は、Treg制御によるがん免疫治療薬として関心が高まっている。そこでMogamulizumabの医師主導第Ia/Ib相治験を実施する。

研究方法

【第Ia相治験】主要評価項目 i)安全性(最大耐用量、用量制限毒性、有害事象の種類、頻度)、ii)薬物動態の検討　副次評価項目 i)制御性T細胞除去効果、ii)有効性(腫瘍縮小効果、無増悪生存期間、全生存期間)。【第Ib相治験】主要評価項目i)安全性(有害事象の種類、頻度)、制御性T細胞除去効果、副次評価項目 i)有効性(腫瘍縮小効果、無増悪生存期間、全生存期間)、ii)推奨投与量の決定　【附随研究】治療と免疫動態との関連について明らかにするため、Tregの機能、動態に関する解析、腫瘍抗原に対する免疫応答に関する解析を行った。また、Tregアッセイ法の標準化についても検討した。

結果と考察

【第Ia相治験】24年度から継続して第Ia相治験を推し進め、半年前倒しで完遂させた。DLTに該当する事象は認められず、1.0mg/kgを忍容性が確認された投与量とした。皮疹が特徴的な有害事象として認められたがいずれもグレード2以下であった。検討し得た6症例全例において末梢血においてエフェクターTreg除去効果を確認した。有効性(RECIST変法)についてはSD 4例、PD 3例であった。【第Ib相治験】第Ia相治験の結果を踏まえ、効果安全性評価委員会において、DLT発現が無かったことの確認と、忍容量を1.0mg/kg とすることの承認を得た後、平成25年10月21日から、第Ib相での患者登録が開始された。癌種を割り付け因子として動的にランダム割り付けを行い、平成25年度内に合計14名の患者にプロトコール治療が開始された。【附随研究】Treg除去による、抗腫瘍免疫活性の増強効果が明らかとなっている。末梢血単核球を用いたin vitro実験において、抗CCR4モノクローナル抗体によるTregの除去により、NY-ESO-1に対する細胞性免疫の増強効果がみられた。また、Mogamulizumab 治療を受けたATL患者において、エフェクターTreg の顕著な低下と、HTLV-1 Tax 特異的CTLの誘導効率の著しい向上がみられた。さらに、Mogamulizumab 治療後にXAGE-1b, NY-ESO-1に対する液性免疫、細胞性免疫の増強を認めた症例がみられている。これらの研究結果は、Mogamulizumab投与を受けた患者においては、Tregの減少のみでなく、抗腫瘍免疫活性が上昇していると考えられた。Tregの患者末梢血における解析、腫瘍局所による解析も進められた。様々な癌種において、末梢血中エフェクターTreg比率の上昇がみられた。悪性黒色腫においては、CCR4強発現エフェクターTregの顕著な浸潤を認めた。これまでにも、がんの発症、進行におけるTregの重要性が指摘されているが、改めて、Treg除去による、免疫抑制環境の改善の重要性を認識した。バイオマーカー検索についても若干の成果があった。CD8+T細胞上Tim-3の発現ががん患者において高く、サイトカイン産生と逆相関し、治療効果も反映していることが示された。一方で、in vitro ではあるが活性化CTL上にCCR4が発現するという検討結果が得られている。現在、腫瘍局所におけるCD8+T細胞上のCCR4の発現について検討中である。Tregアッセイ法の標準化を本研究事業参加10施設において実施した。施設間でのデータの乖離を縮小、標準化させることに成功した。このような取り組みはデータの施設間での共有につながり、非常に有用と考えられた。

結論

1)Ia相治験を完了した。安全性と、Treg除去効果が確認された。また、Ib相治験を開始し、25年度までに、14症例についてプロトコール治療を開始した。2)Treg除去による、抗腫瘍免疫亢進効果が附随研究により明らかとなった。3)Tregアッセイの標準化を実施した。施設間における測定結果の乖離が是正され、データの共有化が可能となった。