難治性がんに対するがん幹細胞標的ペプチドワクチン療法の開発

文献情報

文献番号

201332007A

報告書区分

総括

研究課題名

難治性がんに対するがん幹細胞標的ペプチドワクチン療法の開発　

課題番号

H23-実用化（がん）-一般-007

研究年度

平成25(2013)年度

研究代表者(所属機関)

佐藤　昇志(札幌医科大学　医学部)

研究分担者(所属機関)

鳥越　俊彦(札幌医科大学　医学部)
平田　公一(札幌医科大学　医学部)
水口　徹(札幌医科大学　医学部)
釣田　義一郎(東京大学医科学研究所　附属病院)
安井　寛(東京大学医科学研究所　附属病院)
瀬谷　司(北海道大学　大学院医学研究科)
松本　美佐子(北海道大学　大学院医学研究科)
杉田　修(北海道大学　探索医療教育研究センター)
田村　保明(北海道大学　大学院先端生命科学研究院)
廣橋　良彦(札幌医科大学　医学部)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成26(2014)年度

研究費

116,834,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

　本研究は、これまで積み上げてきた免疫学の基礎研究成果と臨床研究成果をもとにして、ヒトがんの根幹細胞と考えられるがん幹細胞を標的とするペプチドワクチンの創薬を目的とし、難治性がん、特に膵臓がんに対する副作用が少なく、かつ効果的ながん免疫治療法の確立を目指す。
　H25年度に完了したSVN-2Bペプチドワクチン第1相試験の目的は、進行消化器がん患者を対象としてSVN-2B単独投与時の安全性を評価することにあり、副次的に免疫効果を評価して至適投与量を決定。さらに腫瘍縮小効果を評価して前期第2相試験につなげる。10月から開始した前期第2相試験は、SVN-2B・インターフェロン併用投与の有効性を検証する目的で実施する。

研究方法

1.SVN-2Bペプチドワクチン第1相試験の完了
2.SVN-2Bペプチドワクチン第2相試験の準備：治験薬概要書、治験実施計画書作成
3.第２相試験開始
SVN-2B第２相試験の概要
(1)治験課題名：有効な治療法のない進行膵臓がん患者におけるプラセボ、SVN-2B単独投与を対照としたSVN-2B/STI-01併用療法の無作為化二重盲検群間比較試験
(2)主要評価項目：無増悪生存期間
(3)副次評価項目：①免疫学的効果、②腫瘍縮小効果、③安全性
(4)治験薬投与方法
SVN-2B 1.0mgをISA-51エマルジョンとして病巣近傍の皮下に2週間ごと投与。インターフェロンベータは300万単位を毎週皮下投与。９週目以後は２週間ごと投与。下記3群の無作為化二重盲検群間比較試験。
①併用群：SVN-2B ・インターフェロン併用
②単独群：SVN-2B のみ使用
③プラセボ群：生理食塩水
各群ともRECISTにより、PDと判定されるまで投与(STEP1)。その後同意を得てSTEP2に移行。STEP2ではirRCによりirPDと判定されるまで併用群と同じ治験薬を投与。
4.ペプチドワクチンのサロゲートマーカーおよび効果予測マーカー探索
5.OR7C1ペプチドワクチンの臨床試験準備
6.ペプチドワクチンのアジュバント開発

結果と考察

(1) SVN-2Bペプチドワクチンの医師主導治験実施
1. 第1相試験登録終了(5/30)
2. 症例検討会(7/12)
3. 治験終了届け提出(9/20)
4. 総括報告書総括報告書（案）作成
①安全性評価
すべての症例で本薬剤と因果関係を示す有害事象はGrade 2以下の有害事象を認めるにとどまる。
②有効性評価
抗腫瘍効果は、SD 8/15症例(病勢コントロール率53%)。抗腫瘍効果SD症例8例のうち、6例でテトラマー解析またはELISPOT解析によるワクチン特異的CTLの上昇が認められた。特にテトラマー解析値との相関性が良好であった。テトラマー陽性T細胞上昇値の平均値が最も高かったのは1.0mg投与群であった。この結果をもとに、第2相試験は1.0mg投与で実施することとなった。Gemcitabine不応性進行膵臓がん10例の無増悪生存期間中央値は3.7ヶ月、全生存期間中央値は8.8ヵ月でありであった。
5. 第２相試験の準備と実施
①製薬企業との連携会議
②PMDA薬事戦略事前相談(4/19)
③PMDA薬事戦略対面助言(7/30)
④札幌医大および東大医科研にて治験審査委員会(9月)
⑤治験届け提出。試験開始(10/2)
H26.5.8現在、約25例が登録され、試験を継続中である。
(2) OR7C1-A24ペプチドワクチンの臨床研究準備と実施
(3) ペプチドワクチンのサロゲートマーカーおよび効果予測マーカー探索
第１相試験対象15症例の腫瘍抑制効果と免疫モニタリング結果、およびがん組織の免疫染色解析結果を分析し、新たな知見を得た。
(4) ペプチドワクチンのアジュバント開発
炎症を惹起することなく最も効果的にType Iインターフェロンを誘導できる分子を同定した。臨床試験に向けて大量合成方法も確立された。

　SVN-2Bペプチドワクチン第1相試験を終了し、安全性の確立、至適投与量の決定、腫瘍抑制効果の確認、免疫効果の確認、そしてバイオマーカーの探索まで行った。
　第2相試験では、IFN-βの併用療法の有効性を検証する試験を開始した。
　今後は速やかに製薬企業主導の後期第2相試験に橋渡しできるよう、症例登録を迅速化する必要がある。
　ペプチドワクチンの効果予測に有用なマーカーの評価を第2相試験において実施する。効果的にCTLを誘導するアジュバントの探索も計画通り順調に進んでいる。

結論

　H25年度、着実に医師主導治験（第1相試験）を完遂し、第2相試験を開始した。すみやかに企業主導治験に橋渡しをするためにも、製薬企業との連携が今後ますます重要となる。