肺癌に対するＷＴ１ペプチド免疫療法の開発

文献情報

文献番号

201332006A

報告書区分

総括

研究課題名

肺癌に対するＷＴ１ペプチド免疫療法の開発

課題番号

H23-実用化（がん）-一般-006

研究年度

平成25(2013)年度

研究代表者(所属機関)

杉山　治夫(大阪大学　大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

奥村　明之進(大阪大学　大学院医学系研究科 )
坪井　正博(横浜市立大学附属市民総合医療センター)
池田　徳彦(東京医科大学)
鈴木　健司(順天堂大学)
中山　治彦(神奈川県立がんセンター)
多田　弘人(大阪市立総合医療センター)
東山　聖彦(大阪府立成人病センター)
松村　晃秀(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
前田　元(国立病院機構刀根山病院)
吉村　雅裕(兵庫県立がんセンター)
山下　素弘(国立病院機構四国がんセンター)
竹之山　光広(国立病院機構九州がんセンター)
吉田　純司(独立行政法人国立がん研究センター東病院)
熊ノ郷　淳(大阪大学　大学院医学系研究科)
富山　憲幸(大阪大学　大学院医学系研究科)
坂本　純一(東海中央病院)
森田　智視(京都大学　大学院医学研究科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成26(2014)年度

研究費

60,000,000円

研究者交替、所属機関変更

所属機関変更情報研究者氏名　森田　智視　平成25年4月1日～平成26年6月 1日　横浜市立大学臨床統計学・疫学（臨床研究推進センター）　平成25年6月2日～平成26年3月31日　京都大学大学院医学研究科生物統計学（臨床研究総合センターデタサイエンス部）

研究報告書（概要版）

研究目的

肺癌は、年々増加の一途をたどっており、手術適用にならない患者も多くみられ、手術が施行された患者においても、手術後、多くの患者が再発し、死に至る代表的な難治癌であり、肺癌の治療成績の向上が国民から切望されている。

本研究は、難治がんの一つである肺癌の術後補助療法としてのWT1ペプチドワクチン療法のfeasibility、有用性をランダム化第I/II相試験で評価するとともに、臨床第III相試験（治験）の実施可能性を検討することを目的とする。

研究方法

【研究形式】盲検的ランダム化第Ⅰ・Ⅱ相臨床試験。
主評価項目は、第Ⅰ相は有害事象発生割合（安全性）、第Ⅱ相で2年無再発生存割合
副次的評価項目は、1年無再発生存割合、無再発生存期間、全生存期間、有害事象発生割合、

【対象症例】患者選択規準のうち主なものは、次の通り。1)　脈管侵襲を伴う病理病期IA期、IB期およびＩＩ期非小細胞肺癌、2)　病理学的に完全切除が確認されている、3)　年齢：20歳以上、4) Performance status (ECOG) 0 ~ 1、5)　術後補助療法が未施行　6)　HLA-A*24:02を有する、7)　肺癌細胞におけるWT1の発現、8)　主要臓器機能の保持、9)　患者本人からの文書による参加同意

【症例登録とランダム割付】症例登録はデータセンターでの中央登録方式とする。第II相部ではデータセンターで、「A群: WT1ペプチドワクチン群」と「B群:プラセボ群」に2：1でランダムに割付けられる。ランダム割付に際し、1)　性別（男／女），2)　年齢（70歳未満／70歳以上），3)　病理病期（IA・IB・II期），４)　施設で大きな偏りが生じないように、これらを割付調整因子とする最小化法を用いる。

【治療内容】WT1ペプチドワクチンは、HLA-A*24:02用WT1ペプチドワクチン（WT4869）である。1回につき3mgまたは6mg / bodyを、両上腕伸側～腋窩に皮下注射する。3mgの場合は1ヵ所、6mgの場合は2ヶ所投与行う。プラセボ群で用いる製剤は、ＷＴ１ペプチドを含まないペプチド溶解液とアジュバントとのエマルジョン製剤である。治療開始日をDay1とし、Day365まで合計19回の投与を行う。Day29まで週1回投与。その後、Day 85まで2週毎に投与を行い、以後、Day 365まで4週毎に投与する。
第I相部でWT1ペプチド3mgを6例、6mgを6例に投与を行い忍容性ならびにWT1特異的免疫反応の誘導効率により推奨投与量を決定する。
第II相部では第I相で決定したWT1ペプチドの推奨投与量を用いて登録後割付けられた治療を開始する。治療法は、「A群：WT1ペプチドワクチン群」と「B群：プラセボ対象群」の2群でいずれも治療期間は1年間とする。プロトコール治療完了後、再発を認めるまで無治療で観察する。　

【集積目標症例数】目標登録数を225例[A群：WT1ペプチドワクチン群150例、B群：プラセボ対象群75例]と設定した。

結果と考察

1.本研究課題の採択から、現在までの経過
第Ｉ相部はＷＴ4869　3ｍｇ　６例、６ｍｇ　６例の計１２例の予定であるが、平成２６年3月5日時点で一次同意患者　３6名。その内、病期、ＨＬＡタイピング、腫瘍組織でのＷＴ１発現などの患者選択基準を満たし、除外基準に該当しない１2例（３ｍｇ　６例、６ｍｇ　6例）が第Ｉ相試験に参加している。現時点いずれの投与量でもＤＬＴやＷＴ4869の関与が否定できないNCI-CTCでGrade 3以上の有害事象を認めていない。

2.WT1タンパク免疫染色の中央診断化
大阪大学大学院医学系研究科機能診断科学講座免疫造血制御研究室でのWT1免疫染色法を基にして、７か国１２施設によりWT1タンパク免疫染色の国際標準化を行なった。WT1発現判定にあたっては判定の客観性を担保するために施設外部の以下の病理医による中央診断判定委員会を設置した。
一迫　玲（東北大学大学院医学系研究科・造血器病理学寄附講座・教授）
平岡　伸介（国立がん研究センター研究所・分子病理分野・ユニット長）
森井　英一（大阪大学大学院医学系研究科・病理学講座・教授）
鳥越　俊彦（札幌医科大学・病理学第一講座・准教授）

平成２５年６月３日から１例目の治験を開始し、平成２６年２月２８日に第Ｉ相部の予定集積人数に達した。最終参加患者が開始後第Ⅰ相の観察期間である３ヵ月が経過するのが５月となる。第Ｉ相部終了後、安全性の評価、至適投与量の決定を速やかに行い、7月には第ＩＩ相試験と開始する予定である。

結論

平成２５年度中に第Ｉ相部分の予定集積人数に達する事ができた。平成２６年度は第Ｉ相終了後できるだけ速やかに第ＩＩ相部に入る。