固形がん幹細胞を標的とした革新的治療法の開発に関する研究　

文献情報

文献番号
201332003A
報告書区分
総括
研究課題名
固形がん幹細胞を標的とした革新的治療法の開発に関する研究　
課題番号
H23-実用化（がん）-一般-003
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
森　正樹(大阪大学　大学院医学系研究科)
研究分担者(所属機関)
  • 片岡一則(東京大学　大学院工学系研究科)
  • 西山伸宏(東京工業大学　資源化学研究所)
  • 中内啓光(東京大学医科学研究所)
  • 佐谷秀行(慶應義塾大学医学部　先端医科学研究所)
  • 落谷孝広(国立がん研究センター研究所)
  • 山田泰広(京都大学　iPS細胞研究所)
  • 石井秀始(大阪大学　大学院医学系研究科　消化器癌先進化学療法開発学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
115,385,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
癌は我が国の死亡原因の第１位である。消化器癌はその大半を占め、その根治は国民的喫緊の課題である。癌医療改善の加速施策に資するために、固形癌幹細胞を標的とする革新的な治療技術の研究開発を提案する。固形癌幹細胞は周囲の微小環境（ニッチ）中に半休眠状態で生存し、そこから大量の娘癌細胞が発生する。現行の治療法では娘癌細胞のみを殺して副作用が増強し、残存する微量癌幹細胞から再発・転移が発生する点が問題である。近年、新しいリプログラミング化技術の開発により、細胞の性質を根本から大きく変換させることが実現可能となってきた。このリプログラム化技術を用いてアプローチする。
研究方法
直接『固形癌幹細胞』に対して、新技術を応用し治療感受性を格段に増感させ細胞死を誘導する。癌幹細胞をより高精度に標的化するために表面抗原分子や代謝特性の解析を進める。また『宿主細胞』に新技術で操作を加えて、癌幹細胞に対して間接攻撃する方法を開発し悪性細胞を根源する。この宿主細胞の操作に際しては二次的癌化の回避等を配慮した新しい技術の開発が望まれる。具体的なツールとしてマイクロRNAおよびナノ分子の基盤整備を進め、新鮮臨床材料を用いた研究を開始し、全体計画の完成時期に於ける前臨床研究から臨床応用への橋渡しのための基盤を構築する。特に平成25年度は癌代謝として重要な細胞表面マーカーを標的とした創薬及び育薬を展開した。
結果と考察
第3次対がん総合戦略研究事業で培った様々な実績を生かし、また東日本を含むオールジャパン体制でわが国の叡智を集結し、難病やがん等の疾病の原因究明や診断法・治療法・予防法の開発、再生医療技術の臨床実用化のための研究等を推進した。サイズの異なるミセルのがん組織浸透性を評価し、ミセルの粒径が重要であることが示された。ヒト抗原特異的T細胞クローンをリプログラミングに成功した。癌幹細胞マーカーの細胞内ドメインと相互作用するタンパク質を同定した。癌幹細胞を抑制する効果の有るmicroRNAを同定した。大腸腫瘍由来が寄与していることを明らかにした。網羅的遺伝子発現・マイクロRNA発現解析のデータに基づき、細胞周期静止期癌幹細胞を安全・効果的に標的化し撲滅するための基盤を構築した。以上の各新技術を活用することにより難治度の高い消化器癌の癌細胞に対して、癌幹細胞側及び宿主細胞側の双方を標的とした革新的技術の基盤を構築し、迅速な臨床応用に向けて創薬基盤を具体化させた。癌代謝の分子標的としてヒアルロン酸などを作用点とする創薬及び育薬を展開し革新的な医療の進捗を得た。
結論
難治性消化器癌の克服のために、癌幹細胞と呼ばれる治療抵抗性細胞の生物学的弱点を先端的基礎研究によって明らかにし、それらの所見を強力な共同研究体制によって融合、増幅することによりトランスレーショナル研究を推進し、最終的には革新的治療法の開発とその実施を達成することに向けて革新的な医療技術の基盤を構築した。3年間の事業の最終年度として応用展開を図るとともに、次年度以降も臨床応用に向けた更なる展開の基盤を構築できた。

公開日・更新日

公開日
2016-07-14
更新日
-

研究報告書（PDF）

研究報告書（紙媒体）

文献情報

文献番号
201332003B
報告書区分
総合
研究課題名
固形がん幹細胞を標的とした革新的治療法の開発に関する研究　
課題番号
H23-実用化（がん）-一般-003
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
森　正樹(大阪大学　大学院医学系研究科)
研究分担者(所属機関)
  • 片岡　一則(東京大学 大学院工学系研究科)
  • 西山　伸宏(東京工業大学 資源化学研究所)
  • 中内　啓光(東京大学医科学研究所)
  • 佐谷　秀行(慶應義塾大学医学部先端医科学研究所)
  • 落谷　孝広(国立がん研究センター研究所)
  • 山田　泰広(京都大学 iPS細胞研究所)
  • 石井　秀始(大阪大学 大学院医学系研究科　消化器癌先進化学療法開発学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（がん関係研究分野）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
癌は我が国の死亡原因の第１位である。消化器癌はその大半を占め、その根治は国民的喫緊の課題である。癌医療改善の加速施策に資するために、固形癌幹細胞を標的とする革新的な治療技術の研究開発を提案する。固形癌幹細胞は周囲の微小環境（ニッチ）中に半休眠状態で生存し、そこから大量の娘癌細胞が発生する。現行の治療法では娘癌細胞のみを殺して副作用が増強し、残存する微量癌幹細胞から再発・転移が発生する点が問題である。近年、新しいリプログラミング化技術の開発により、細胞の性質を根本から大きく変換させることが実現可能となってきた。このリプログラム化技術を用いてアプローチする。
研究方法
直接『固形癌幹細胞』に対して、新技術を応用し治療感受性を格段に増感させ細胞死を誘導する。癌幹細胞をより高精度に標的化するために表面抗原分子や代謝特性の解析を進める。また『宿主細胞』に新技術で操作を加えて、癌幹細胞に対して間接攻撃する方法を開発し悪性細胞を根源する。この宿主細胞の操作に際しては二次的癌化の回避等を配慮した新しい技術の開発が望まれる。具体的なツールとしてマイクロRNAおよびナノ分子の基盤整備を進め、新鮮臨床材料を用いた研究を開始し、全体計画の完成時期に於ける前臨床研究から臨床応用への橋渡しのための基盤を構築する。
結果と考察
第3次対がん総合戦略研究事業で培った様々な実績を生かし、また東日本を含むオールジャパン体制でわが国の叡智を集結し、難病やがん等の疾病の原因究明や診断法・治療法・予防法の開発、再生医療技術の臨床実用化のための研究等を推進した。サイズの異なるミセルのがん組織浸透性を評価し、ミセルの粒径が重要であることが示された。ヒト抗原特異的T細胞クローンをリプログラミングに成功した。癌幹細胞マーカーの細胞内ドメインと相互作用するタンパク質を同定した。癌幹細胞を抑制する効果の有るmicroRNAを同定した。大腸腫瘍由来が寄与していることを明らかにした。網羅的遺伝子発現・マイクロRNA発現解析のデータに基づき、細胞周期静止期癌幹細胞を安全・効果的に標的化し撲滅するための基盤を構築した。以上の各新技術を活用することにより難治度の高い消化器癌の癌細胞に対して、癌幹細胞側及び宿主細胞側の双方を標的とした革新的技術の基盤を構築し、迅速な臨床応用に向けて創薬基盤を具体化させた。平成23年度から平成25年度までの3年間で膵臓癌及び転移性大腸癌などの難治性の高い癌に対して革新的創薬を実現するための道を拓いた。
結論
難治性消化器癌の克服のために、癌幹細胞と呼ばれる治療抵抗性細胞の生物学的弱点を先端的基礎研究によって明らかにし、それらの所見を強力な共同研究体制によって融合、増幅することによりトランスレーショナル研究を推進し、最終的には革新的治療法の開発とその実施を達成することに向けて革新的な医療技術の基盤を構築した。

公開日・更新日

公開日
2017-06-23
更新日
-

研究報告書（PDF）

研究報告書（紙媒体）

行政効果報告

文献番号
201332003C

成果

専門的・学術的観点からの成果
膵癌及び転移性大腸癌などの難治性の高い癌に対して癌幹細胞を標的化できる核酸医薬及び低分子阻害剤などの創薬、育薬を進めるとともに、宿主側の免疫担当細胞のリプログラミングを新技術とした革新的医療の展開に向けて基盤を構築した。
臨床的観点からの成果
基礎研究から得られた成果をいち早く臨床に応用するために既存の化合物の応用展開を進め医師主導型治験に橋渡しすることができた。難治性消化器癌の中でも胃癌を中心として技術を新構築した。
ガイドライン等の開発
革新的ナノメディスンとしてミセルを含むDDSの新開発等に関わるガイドラインの作成にも重要な役割を果たした。
その他行政的観点からの成果
国のアクションプランの閣議決定の行政方針と合致した開発研究の内容であり、我が国から発する創薬活動の原動力の1つとして機能することができた。今後、日本版NIH及びそれに類する活動とも目的が一致しており大きな成果が期待できる。
その他のインパクト
新聞報道及び公開シンポジウム、アウトリーチ活動で事業内容が取り上げられた。癌幹細胞の考え方は広く国民に知られ、理解を得られつつあるといれる。

発表件数

原著論文（和文）
0件
原著論文（英文等）
336件
その他論文(和文)
306件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
999件
学会発表(国際学会等)
191件
その他成果(特許の出願)
2件
その他成果(特許の取得)
2件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

特許の名称
大腸癌肝転移における骨髄癌細胞の網羅的microRNA解析に基づく新規大腸癌治療法
詳細情報
分類:
特許番号: 2013-229482
発明者名: 山本浩文、竹山廣志、森正樹、石井秀始、三森功士
出願年月日: 20131105
特許の名称
新規抗腫瘍剤及びそのスクリーニング方法
詳細情報
分類:
特許番号: 2012-15982
発明者名: 石井優、賀川義規、森正樹、石井秀始
出願年月日: 20120127

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Nagano, H., Tomimaru, Y, Eguchi, H.他
MicroRNA-29a induces resistance to gemcitabine through the Wnt/β-catenin signaling pathway in pancreatic cancer cells.
Int J Oncol.  (2013)
原著論文2
Hossain, S., Yamamoto, H., Chowdhury, EH.,他
Fabrication and intracellular delivery of doxorubicin/carbonate apatite nanocomposites: effect on growth retardation of established colon tumor.
PLoS One.  (2013)
原著論文3
Kawamoto, K., Konno, M., Nagano, H.他
CD90- (Thy-1-) high selection enhances reprogramming capacity of murine adipose-derived mesenchymal stem cells.
Dis Markers.  (2013)
原著論文4
Takahashi, T., Serada, S., Ako, M.他
New findings of kinase switching in gastrointestinal stromal tumor under imatinib using phosphoproteomic analysis.
Int J Cancer.  (2013)
原著論文5
Haraguchi, N., Ishii, H., Mimori, K.他
CD49f-positive cell population efficiently enriches colon cancer-initiating cells.
Int J Oncol.  (2013)
原著論文6
Miyazaki, Y., Nakajima, K., Kurokawa, Y.他
Clinical significance of surgery for gastric submucosal tumours with size enlargement during watchful waiting period.
Eur J Cancer.  (2013)
原著論文7
Ohta, K., Haraguchi, N., Kano, Y.他
Depletion of JARID1B induces cellular senescence in human colorectal cancer.
Int J Oncol.  (2013)
原著論文8
Ogino, T., Nishimura, J., Barman, S.他
Increased Th17-Inducing Activity of CD14(+) CD163(low) Myeloid Cells in Intestinal Lamina Propria of Patients With Crohn's Disease.
Gastroenterology.  (2013)
原著論文9
Iwagami, Y., Eguchi, H., Nagano, H.他
miR-320c regulates gemcitabine-resistance in pancreatic cancer via SMARCC1.
Br J Cancer.  (2013)
原著論文10
Ohtsuka, M., Yamamoto, H., Oshiro, R.他
Concurrent expression of C4.4A and Tenascin-C in tumor cells relates to poor prognosis of esophageal squamous cell carcinoma.
Int J Oncol.  (2013)
原著論文11
Nishio, M., Hamada, K., Kawahara, K.他
Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1a/1b double-mutant mice.
J Clin Invest.  (2012)
原著論文12
Suzuki, A., Kogo, R., Kawahara, K.他
A new PICTure of nucleolar stress.
Cancer Sci.  (2012)
原著論文13
Miyagaki, H., Yamasaki, M., Takahashi, T.他
DOK2 as a marker of poor prognosis of patients with gastric adenocarcinoma after curative resection.
Ann Surg Oncol.  (2012)
原著論文14
Sugimura, K., Miyata, H., Tanaka, K.他
Let-7 expression is significant determinant of response to chemotherapy through the regulation of IL-6/STAT3 pathway in esophageal squamous cell carcinoma.
Clin Cancer Res.  (2012)
原著論文15
Yamada, D., Kobayashi, S., Yamamoto, H.他
Role of the hypoxia-related gene, JMJD1A, in hepatocellular carcinoma: clinical impact on recurrence after hepatic resection.
Ann Surg Oncol.  (2012)
原著論文16
Kogo, R., Shimamura, T., Mimori, K.他
Long noncoding RNA HOTAIR regulates polycomb-dependent chromatin modification and is associated with poor prognosis in colorectal cancers.
Cancer Res.  (2011)
原著論文17
Sasaki, M., Kawahara, K., Nishio, M.他
Regulation of the MDM2-P53 pathway and tumor growth by PICT1 via nucleolar RPL11.
Nat Med.  (2011)
原著論文18
Miyoshi, N., Ishii, H., Nagano, H.他
Reprogramming of Mouse and Human Cells to Pluripotency Using Mature MicroRNAs.
Cell Stem Cell.  (2011)
原著論文19
Hirose, H., Ishii, H., Mimori, K.他
The Significance of PITX2 Overexpression in Colorectal Cancer.
Surg Oncol.  (2011)
原著論文20
Tanaka, F., Yamamoto, K., Suzuki, S.他
Strong interaction between the effects of alcohol consumption and smoking on oesophageal squamous cell carcinoma among individuals with ADH1B and/or ALDH2 risk alleles.
Gut.  (2010)

公開日・更新日

公開日
2016-06-06
更新日
2018-06-20

収支報告書

文献番号
201332003Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
150,000,000円
(2)補助金確定額
150,000,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 84,570,459円
人件費・謝金 9,440,515円
旅費 5,446,846円
その他 15,927,317円
間接経費 34,615,000円
合計 150,000,137円

備考

備考
自己資金137円

公開日・更新日

公開日
2015-09-10
更新日
-