早老症の病態解明、診断・治療法の確立と普及を目的とした全国研究

文献情報

• 文献番号: 201324154A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 早老症の病態解明、診断・治療法の確立と普及を目的とした全国研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-指定-003
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 横手 幸太郎(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 清水　孝彦(千葉大学　大学院医学研究院)
• 竹本　稔(千葉大学　大学院医学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 3,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

早老症は全身に老化徴候が早発する疾患の総称である。ハッチンソンギルフォード症候群（以下、ＨＧＰＳと略）、ウエルナー症候群（ＷＳと略）、コケイン症候群（ＣＳと略）など、早老の程度に差のある約10疾患を含むが、それぞれ希少であり、治療法はもとより我が国における患者実態も不明である。うちＷＳは思春期以降に発症し、がんや動脈硬化のため40歳半ばで死亡する常染色体劣性疾患で、国内推定患者数は約2,000名、世界の報告の６割が日本人と我が国に多い。原因遺伝子は1994年に同定されたが、早老機序は未解明、根治療法も未確立であり、多くの患者が難治性皮膚潰瘍に伴う下肢切断、悪性腫瘍や糖尿病のため、生命の危機や重篤な後遺症に苦悩している。平成21～23年度の厚生労働科学研究により、我々は385症例のＷＳ患者を新規に同定、その解析成果を基に治療ガイドラインを完成した。これを普及・検証・発展させ、真に患者の予後改善に役立てる必要がある。さらに、他の早老症についても、ＷＳの経験をもとに、日本における実態解明と診断・治療法確立を全国規模で進めることが肝要である。本研究では、日本の早老症の実情と病態を解明、患者の生命予後とQOL改善に取り組むことを本研究の目的とした。

研究方法

①海外に比べ日本に頻度の高いＷＳを中心に、小児期発症のＨＧＰＳや皮膚に症状の強いＣＳなど、早老症全般の頻度と実態を解明する。②前年度までの研究で、既に治療指針を作成したＷＳについては、その普及を図るとともに、内容改善へ向け、治療のアウトカムを検証する。③革新的治療への糸口として患者由来iPS細胞を樹立、発症機序の究明や再生治療など根治療法開発の扉を開く。これらの研究成果をもとに④ＷＳの原因であるReqQ型DNAヘリケースWRNの遺伝子変異に関し、日本人の約１％と推定されるヘテロ接合体の頻度と表現型の精査、⑤樹立したiPS細胞による分化系の確立とこれを用いた老化関連遺伝子の探索へとつなげる。

結果と考察

①全国の200床以上の病院の小児科を対象に一次アンケート調査を行い、HGPS患者数の把握を行った。アンケート調査は各診療科に過去10年間に経験された症例のうち、遺伝子診断が行われた症例を「確定」例、臨床症状から診断された症例を「疑い」例として回答をお願いした。1173施設にアンケート調査を郵送し、768施設からの回答を得た (回答率65％)。確定は男性2名、女性3名、不明1名、疑いは男性3名、女性5名、不明1名の計15名であった。今続いて、15名のHGPS患者の臨床症状に関するアンケート調査を行った。その結果、5名のHGPS患者の臨床所見に関する結果を得ることができた（表1）
②　ホームページや論文、学会発表を通じて本研究の成果や平成24年度に作成したWSの診断・診療ガイドラインを広く医療関係者や一般に公表し、周知を図った。その結果、読売新聞や地方新聞において当研究に関する報道がなされた。
③　WSの皮膚由来線維芽細胞にOct-4, Sox2, Klf4, c-Mycの山中４因子を導入し、無限分裂能の獲得した細胞の樹立に成功した。この細胞を免疫不全マウスの精巣への移植により三胚葉系細胞への分化（奇形腫形成）を確認した。リプログラミングによりWS患者由来iPS細胞を得ることができた。今後は研究方法に記載してあり④、⑤を遂行すべく準備を進めている。

結論

我々が作成したWSの診断・治療ガイドラインが普及することにより、これまで見過ごされてきた患者が正確に診断され、そのQOLや生命予後の改善が期待される。さらにＨＰＧＳなど、その数さえ把握されていなかった早老症に新たな光を当てることは、人知れず苦しみ命を落としていく患者への救いとなる。加齢やアンチエイジングが広く興味を集めている今日、早老症の病態・診断・治療の包括的研究を世界に先駆けて推進することの一般社会に与えるインパクトも大きいと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201324154B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 早老症の病態解明、診断・治療法の確立と普及を目的とした全国研究
• 課題番号: H24-難治等（難）-指定-003
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 横手 幸太郎(千葉大学 大学院医学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 清水　孝彦(千葉大学　大学院医学研究院)
• 竹本　稔(千葉大学　大学院医学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成24(2012)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

早老症は全身に老化徴候が早発する疾患の総称である。ハッチンソンギルフォード症候群（以下、ＨＧＰＳと略）、ウエルナー症候群（ＷＳと略）、コケイン症候群（ＣＳと略）など、早老の程度に差のある約10疾患を含むが、それぞれ希少であり、治療法はもとより我が国における患者実態も不明である。うちＷＳは思春期以降に発症し、がんや動脈硬化のため40歳半ばで死亡する常染色体劣性疾患で、国内推定患者数は約2,000名、世界の報告の６割が日本人と我が国に多い。原因遺伝子は1994年に同定されたが、早老機序は未解明、根治療法も未確立であり、多くの患者が難治性皮膚潰瘍に伴う下肢切断、悪性腫瘍や糖尿病のため、生命の危機や重篤な後遺症に苦悩している。平成21～23年度の厚生労働科学研究により、我々は385症例のＷＳ患者を新規に同定、その解析成果を基に治療ガイドラインを完成した。これを普及・検証・発展させ、真に患者の予後改善に役立てる必要がある。さらに、他の早老症についても、ＷＳの経験をもとに、日本における実態解明と診断・治療法確立を全国規模で進めることが肝要である。本研究では、日本の早老症の実情と病態を解明、患者の生命予後とQOL改善に取り組むことを本研究の目的とした。

研究方法

①海外に比べ日本に頻度の高いＷＳを中心に、小児期発症のＨＧＰＳや皮膚に症状の強いＣＳなど、早老症全般の頻度と実態を解明する。②前年度までの研究で、既に治療指針を作成したＷＳについては、その普及を図るとともに、内容改善へ向け、治療のアウトカムを検証する。③革新的治療への糸口として患者由来iPS細胞を樹立、発症機序の究明や再生治療など根治療法開発の扉を開く。これらの研究成果をもとに④ＷＳの原因であるReqQ型DNAヘリケースWRNの遺伝子変異に関し、日本人の約１％と推定されるヘテロ接合体の頻度と表現型の精査、⑤樹立したiPS細胞による分化系の確立とこれを用いた老化関連遺伝子の探索へとつなげる。

結果と考察

①全国の200床以上の病院の小児科を対象に一次アンケート調査を行い、HGPS患者数の把握を行った。アンケート調査は各診療科に過去10年間に経験された症例のうち、遺伝子診断が行われた症例を「確定」例、臨床症状から診断された症例を「疑い」例として回答をお願いした。1173施設にアンケート調査を郵送し、768施設からの回答を得た (回答率65％)。確定は男性2名、女性3名、不明1名、疑いは男性3名、女性5名、不明1名の計15名であった。今続いて、15名のHGPS患者の臨床症状に関するアンケート調査を行った。その結果、5名のHGPS患者の臨床所見に関する結果を得ることができた。
②　ホームページや論文、学会発表を通じて本研究の成果や平成24年度に作成したWSの診断・診療ガイドラインを広く医療関係者や一般に公表し、周知を図った。その結果、読売新聞や地方新聞において当研究に関する報道がなされた。
③　WSの皮膚由来線維芽細胞にOct-4, Sox2, Klf4, c-Mycの山中４因子を導入し、無限分裂能の獲得した細胞の樹立に成功した。この細胞を免疫不全マウスの精巣への移植により三胚葉系細胞への分化（奇形腫形成）を確認した。リプログラミングによりWS患者由来iPS細胞を得ることができた。今後は研究方法に記載してあり④、⑤を遂行すべく準備を進めている。

結論

我々が作成したWSの診断・治療ガイドラインが普及することにより、これまで見過ごされてきた患者が正確に診断され、そのQOLや生命予後の改善が期待される。さらにＨＰＧＳなど、その数さえ把握されていなかった早老症に新たな光を当てることは、人知れず苦しみ命を落としていく患者への救いとなる。加齢やアンチエイジングが広く興味を集めている今日、早老症の病態・診断・治療の包括的研究を世界に先駆けて推進することの一般社会に与えるインパクトも大きいと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324154C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: HGPSの診断基準が作成されたことは今後の研究推進に有益である。また、WSの文献データベースを作成し、Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づいた診療ガイドラインの改訂作業を行うとともに、AMED難治性疾患実用化研究事業の一環として患者の症例登録システムを構築し、症例登録を開始した。この事業と連携することによりWS患者の疾患プロファイル・自然歴情報の取得が期待できる。
• 臨床的観点からの成果: HGPSの診断基準やWSの診断基準、重症度分類の作成は、より早期に適切な診断につながる。さらに今後作成予定のHGPSとWSの両者を包含する「早老症レジストリー」の構築とフォローアップ体制の確立することにより、本疾患の病態解明・治療法開発に貢献するのみならず、ヒトの「老化」や「加齢とともに増える疾患（動脈硬化、がん、糖尿病など）」の科学的理解にも有益な情報をもたらすことが期待される。
• ガイドライン等の開発: HGPSは今後、 Mindsガイドラインセンターの「診療ガイドラインの手引き」に基づくの診療ガイドライン作成を予定しており、WSは２０１２年に「診断・診療ガイドライン」が作成されたが、今後２０１８年を目途に改訂予定である。
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 本研究は以下の新聞で取り上げられた。(2012年4月27日神戸新聞,2013年11月18日読売新聞【シンポジウム】第13回日本抗加齢医学会総会「早老症の病態と幹細胞」,第35回日本美容外科学会総会「抗加齢医療への提言」,第13回日本抗加齢医学会総会「幹細胞と老化」; (2018年3月6日～4月2日地方紙11社）2018年2月16－18日、International Meeting on RECQ Helicases and Related Diseases 2018を開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 19件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 18件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 4件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; WSの診断基準、診療ガイドライン、重症度分類の作成により難病指定に繋がった。
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 「ウエルナー症候群患者・家族の会」の活動を継続的に支援している。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Watanabe K,Kobayashi K, Takemoto M,et al. ; Sitagliptin Improves Postprandial Hyperglycemia by Inhibiting Glucagon Secretion in Werner Syndrom With Diabetes.; Diabetes Care , 36 (8) , e119- (2013); doi:10.2337/dc13-0709
• 原著論文2: Takemoto M, Mori S, Kuzuya M, Yoshimoto S,et al.; Diagnostic criteria for Werner syndrome based on Japanese nationwide epidemiological survey.; Geriatr Geroutol int , 13 (2) , 475-481 (2013); doi:10.1111/j.1447-0594.2012.00913.x.
• 原著論文3: Onishi S, Takemoto M, Ishikawa T, et al.; Japanese diabetic patients with Werner syndrome exhibit high incidence of cancer. ; Acta diabetol , 49 , 259-260 (2012); doi:10.1007/s00592-012-0424-z.
• 原著論文4: Okabe E, Takemoto M, Onishi S,et al.; Incidence and characteristics of metabolic disorders and vascular complications in individuals with Werner syndrome in Japan. ; J Am Geriatr Soc , 60 (5) , 997-998 (2012); doi:10.1111/j.1532-5415.
• 原著論文5: Kitamoto T, Takemoto M, Fujimoto M,et al.; Sitagliptin successfully ameliorates glycemic control in werner syndrome with diabetes. ; Diabetes Care , 35 (12) , e83- (2012); doi:10.2337/dc12-1179
• 原著論文6: Mori S, Zhou H, Yamaga M, Takemoto M, Yokote K.; Femoral osteoporosis is more common than lumbar osteoporosis in patients with Werner syndrome. ; Geriatr Gerontol Int , 17 , 854-856 (2017); doi:10.1111/ggi.12960
• 原著論文7: Yamaga M, Takemoto M, Takada-Watanabe A,et al.; Recent Trends in WRN Gene Mutation Patterns in Individuals with Werner Syndrome.; J Am Geriatr Soc (2017); doi: 10.1111/jgs.14906
• 原著論文8: Ide K, Baba Y, Takemoto M, Koide H, Ide S, Yamaga M, Kobayashi K, Yokote K. ; Case of Werner syndrome complicated by adrenal insufficiency due to hypothalamic dysfunction.; Geriatr Gerontol Int , 17 , 346-347 (2017); doi:10.1111/ggi.12809.
• 原著論文9: Yokote K, Chanprasert S, Lee L, Eirich K, Takemoto M, et al.; WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects.; Hum Mutat , 38 , 7-15 (2017); doi: 10.1002/humu.23128
• 原著論文10: Ide S, Yamamoto M, Takemoto M, Fujimoto M, Ide K, Kobayashi K, Yokote K.; Improved Glycemic Control and Vascular Function and Reduction of Abdominal Fat Accumulation with Liraglutide in a Case of Werner Syndrome with Diabetes Mellitus. ; J Am Geriatr Soc , 64 , 687-688 (2016); doi: 10.1111/jgs.13970
• 原著論文11: Takemoto M, Yamaga M, Furuichi F, Yokote K.; Astaxantin improved non-alcoholic fatty liver disease in Werner syndrome with diabetes Mellitus.; J Am Geriatr Soc , 63 , 1271-1273 (2015); doi: 10.1111/jgs.13505
• 原著論文12: Shimamoto A, Yokote K, Tahara H.; Werner Syndrome-specific induced pluripotent stem cells: recovery of telomere function by reprogramming.; Front Genet , 29 , 6-10 (2015); doi: 10.3389/fgene.2015
• 原著論文13: Shimamoto A, Kagawa H, Zensho K, et al.; Reprogramming suppresses premature senescence phenotypes of Werner syndrome cells and maintains chromosomal stability over long-term culture.; PLoS One , 9 , e112900- (2014); doi: 10.1371/journal.pone.0112900
• 原著論文14: Yamaga M, Takemoto M, Shoji M, Sakamoto K, Yamamoto M, Ishikawa T,; Werner syndrome: a model for sarcopenia due to accelerated aging. ; Aging (Albany NY) , 9 , 1738- (2017); doi: 10.18632/aging.101265.
• 原著論文15: Yamaga M, Takemoto M, Takada-Watanabe A, Koizumi N, Kitamoto T,; Recent Trends in WRN Gene Mutation Patterns in Individuals with Werner Syndrome. ; J Am Geriatr Soc. , 65 , 1853- (2017); doi: 10.1111/jgs.14906.
• 原著論文16: Nakagami H, Sugimoto K, Ishikawa T, ; Physician-initiated clinical study of limb ulcers treated with a functional peptide, SR-0379: from discovery to a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; NPJ Aging Mech Dis. , 4 (2018); doi: 10.1038/s41514-018-0021-7
• 原著論文17: Ide K, Baba Y, Takemoto M, Koide H, Ide S, ; Case of Werner syndrome complicated by adrenal insufficiency due to hypothalamic dysfunction.; Geriatr Gerontol Int. , 17 , 346- (2017); doi: 10.1111/ggi.12809.
• 原著論文18: Mitamura Y, Azuma S, Matsumoto D, Takada-Watanabe A, Takemoto M, Yokote K, Motoshita ; Case of sarcomatoid carcinoma occurring in a patient with Werner syndrome.; J Dermatol. , 43 , 1362- (2016); doi: 10.1111/1346-8138.13399.
• 原著論文19: Yokote K, Chanprasert S, Lee L, Eirich K, Takemoto M, ; WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects.; Hum Mutat. , 38 , 7- (2017); doi: 10.1002/humu.23128

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-02
• 更新日: 2018-06-11

収支報告書

• 文献番号: 201324154Z