炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症の病態にもとづく治療法開発

文献情報

• 文献番号: 201324125A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症の病態にもとづく治療法開発
• 課題番号: H25-難治等（難）-一般-009
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 水口 雅(東京大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 佐久間　啓(東京都医学総合研究所　)
• 奥村　彰久(順天堂大学　医学部)
• 高梨　潤一(亀田総合病院)
• 廣瀬　伸一(福岡大学　医学部)
• 齋藤　真木子(東京大学　大学院医学系研究科)
• 山内　秀雄(埼玉医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 9,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　遅発性拡散低下を呈する急性脳症（けいれん重積型急性脳症、二相性脳症）（以下AESD）と難治頻回部分発作重積型急性脳炎（以下AERRPS）は、いずれも日本人小児に多く、急性期に発熱とともにけいれん重積状態を生じ、慢性期（回復後）にてんかんと発達障害を残すこと、急性期・慢性期を通じて難治性であることなど共通点が多い。従来、厚生労働科学研究・難治性疾患克服研究では「重症・難治性急性脳症の病因解明と診療確立に向けた研究」班（水口班）がAESDについて、「難治頻回部分発作重積型急性脳炎の病態解明のための包括的研究」班（佐久間班）がAERRPSについて、それぞれ独立に研究を進めてきた。平成22～24年度の両班の研究により、有熱時発作けいれん状態の病態にアデノシン、インターロイキン1β（IL-1β）が深く関与していることが示唆された。また国際的にもAESDとAERRPSを包含する概念として「炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症(AEIMSE)」が提唱され、炎症とてんかんの二面性をもつ疾患スペクトラムとして注目されるようになった。
　そこで平成25年度、両班は統合して新たな研究班を結成し、AEIMSEに関する臨床的研究と同時に遺伝子解析、機能解析をさらに推進し、近い将来の治療法開発の基礎を固めることとした。

研究方法

　遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD)や難治頻回部分発作重積型急性脳炎（AERRPS）など、炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症(AEIMSE)の臨床、遺伝、病態を解明するための研究を行った。とくにテオフィリン関連脳症について、日本小児神経学会の支援する共同研究として全国から症例を集積して、臨床的・遺伝学的に検討した。また腸管出血性大腸菌脳症について、2011年のO-111集団感染事例における臨床疫学的研究を行った。

結果と考察

　テオフィリン関連脳症のほとんどが遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD)の臨床像を呈すること、AESDのリスクファクターである遺伝子変異(SCN1A, SCN2A)・多型(CPT2, ADORA2A)を有することを明らかにした。腸管出血性大腸菌脳症について、頭部CT・MRI所見の特徴（両側の深部灰白質病変、急速に進行するびまん性脳浮腫）を明確にするとともに、メチルプレドニゾロン・パルス療法の有効性を示唆した。

結論

　テオフィリン関連脳症は、臨床的にも遺伝学的にも、遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD)と高度にオーバーラップする。腸管出血性大腸菌脳症では脳浮腫の急速な進行が死亡に直結する。メチルプレドニゾロン・パルス療法は脳症の治療法として有望である。

公開日・更新日

• 公開日: 2014-07-23
• 更新日: 2015-06-30

行政効果報告

• 文献番号: 201324125C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症(AEIMSE)のうち二相性けいれんと遅発性拡散を呈する急性脳症（けいれん重積型、AESD）については主として遺伝子解析を、難治頻回部分発作重積型急性脳炎（AERRPS）については機能解析を行い、免疫ないし炎症に関わる病因・病態を解明することができた。
• 臨床的観点からの成果: テオフィリン関連脳症が臨床的・遺伝学的にAESDと強くオーバーラップすることを示すことができた。腸管出血性大腸菌感染症(O-111）脳症の臨床的解析を通じて、ステロイドなど炎症性サイトカインを抑制する治療が、新しい治療法として有望視された。
• ガイドライン等の開発: 日本小児神経学会の急性脳症診療ガイドライン策定委員会を2014年３月に立ち上げ、研究成果を新たなガイドラインとして結実させる作業を開始した。腸管出血性大腸菌感染症に関する研究成果は、新興・再興感染症研究腸管出血性大腸菌感染症研究班（大西班）による出血性尿毒症症候群診療ガイドラインに反映された。
• その他行政的観点からの成果: インフルエンザ脳症に関する研究成果は、薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（ワクチン・抗インフルエンザ薬に関する安全対策調査会）で参考にされた。平成27年には、本研究の成果にもとづきAERRPSとAESDが指定難病に、AERRPSが小児慢性特定疾病に指定された。平成29年には、AESDが小児慢性特定疾病に追加指定された。
• その他のインパクト: 平成25年4月18日、AESDの遺伝子解析に関する研究成果が読売新聞で取り上げられた。平成26年１月18～25日、腸管出血性大腸菌脳症に関する研究成果が朝日、日経ほか10紙以上の新聞の記事として掲載された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 32件
• その他論文(和文): 12件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 溶血性尿毒症症候群ガイドライン（脳症の診断・治療の項）
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 第７回医学研国際シンポジウム「発熱・炎症・てんかん」

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sakai E, Yamanaka G, Kawashima H, Morishima Y,et al; A case of recurrent acute encephalopathy with febrile convulsive status epilepticus with carnitine palmitoyltransferase II variation.; Neuropediatrics , 44 (4) , 218-221 (2013); 10.1055/s-0032-1333439.
• 原著論文2: Shinohara M, Saitoh M, Nishizawa D, Ikeda K, Hirose S, et al; ADORA2A polymorphism predisposes children to encephalopathy with febrile status epilepticus.; Neurology , 80 (17) , 1571-1576 (2013); 10.1212/WNL.0b013e31828f18d8.
• 原著論文3: Okumura A, Nakagawa S, Kawashima H, et al; evere form of encephalopathy associated with 2009 pandemic influenza A (H1N1) in Japan.; Journal of Clinical Virology , 56 (1) , 25-30 (2013); 10.1016/j.jcv.2012.10.007.
• 原著論文4: Okumura A, Nakagawa S, Kawashima H, et al; Unexpected cardiopulmonary arrest associated with influenza: our experience during the 2009 pandemic in Japan.; Influenza and Other Respiratory Viruses , 7 (5) , 759-760 (2013); 10.1111/irv.12032.
• 原著論文5: Igarashi A, Okumura A, Kitamura Y, et al; Acute limbic encephalitis with focal hyperperfusion on single photon emission computed tomography.; Brain and Development , 35 (2) , 181-184 (2013); 10.1016/j.braindev.2012.03.014.
• 原著論文6: Hiraiwa-Sofue A, Ito Y, Ohta R, et al; Human herpesvirus 6-associated encephalopathy in a child with Dravet syndrome.; Neuropediatrics , 44 (3) , 155-158 (2013); 10.1055/s-0032-1327772.
• 原著論文7: Hachiya Y, Uruha A, Kasai-Yoshida E, et al; Rituximab ameliorates anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis by removal of short-lived plasmablasts.; Journal of Neuroimmunology , 265 (1-2) , 128-130 (2013); 10.1055/s-0032-1327772.
• 原著論文8: Sakuma H, Noto D, Takahashi K, et al; Development of a culture system to Induce microglia-like cells from haematopoietic cells.; Neuropathology and Applied Neurobiology (2014); 10.1111/nan.12086.
• 原著論文9: Takanashi J, Taneichi H, Misaki T, et al; Clinical and radiological features of encephalopathy during 2011 E. coli O111 outbreak in Japan.; Neurology , 82 (7) , 564-572 (2014); 10.1212/WNL.0000000000000120.
• 原著論文10: Kouga T, Iai M, Yamashita S, et al; A child with three episodes of reversible splenial lesions.; Neuropediatrics , 44 (4) , 199-202 (2013); 10.1055/s-0032-1330854.
• 原著論文11: Shiihara T, Miyake T, Izumi S, et al; Serum and CSF biomarkers in acute pediatric neurological disorders.; Brain and Development (2014); 10.1016/j.braindev.2013.06.011.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: 2018-05-22

収支報告書

• 文献番号: 201324125Z
• 報告年月日: 2014年05月20日

収入

• (1)補助金交付額: 11,700,000円
• (2)補助金確定額: 11,700,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	7,126,616円
		人件費・謝金	0円
		旅費	289,340円
		その他	1,584,066円
	間接経費		2,700,000円
	合計		11,700,022円

備考

備考

差額の22円は利息を出所として支払った。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -