重症好酸球性副鼻腔炎の診断基準作成と治療法確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201324120A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 重症好酸球性副鼻腔炎の診断基準作成と治療法確立に関する研究
• 課題番号: H25-難治等（難）-一般-004
• 研究年度: 平成25(2013)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤枝 重治(国立大学法人福井大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 野口　恵美子(筑波大学　医学医療系)
• 玉利　真由美(理化学研究所　統合生命医科学研究センター)
• 飯野　ゆき子(自治医科大学附属さいたま医療センター)
• 石戸谷　淳一(横浜市立大学附属市民総合医療センター)
• 春名　眞一(獨協医科大学　医学部)
• 平川　勝洋(広島大学大学院　医歯薬保健学研究院)
• 氷見　徹夫(札幌医科大学　医学部)
• 岡野　光博(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 吉川　衛(東邦大学　医学部)
• 鴻　信義(東京慈恵会医科大学)
• 浦島　充佳(東京慈恵会医科大学)
• 三輪　高喜(金沢医科大学　医学部)
• 小林　正佳(三重大学　医学部)
• 近藤　健二(東京大学　医学部)
• 意元　義政(福井大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
• 研究開始年度: 平成25(2013)年度
• 研究終了予定年度: 平成25(2013)年度
• 研究費: 9,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦における鼻副鼻腔疾患は、ウイルス感染とそれに続発する細菌感染による好中球浸潤を主体とする炎症病変が中心であった。それに対し抗菌薬の開発、マクロライド少量長期投与、内視鏡鼻副鼻腔手術（ESS）の改良で対応し、治癒率を有意に向上しえた。しかし一方で、ESS後も鼻茸の再発を起こしやすく、ステロイド内服のみに反応する難治性の副鼻腔炎が増加してきた。この疾患は粘膜に著しい好酸球浸潤を認めるので好酸球性副鼻腔炎（ECRS）と命名された。これまでこのECRSに関する明確な診断基準が存在せず、それぞれの施設で診断されていた。本研究では、診断基準、重症度分類を作成することを目的に大規模疫学調査を行った。

研究方法

全国15施設で共同研究を行った。平成19年1月1日から平成21年12月31日までの3年間で行った副鼻腔炎手術症例を抽出し、データシートを作成した。症例の抽出は、鼻茸もしくは鼻粘膜の病理組織があるものとした。病理組織において浸潤している好酸球数を400倍視野で計測した。エンドポイントとしてESS術後に鼻茸・副鼻腔炎の再発を認める（再発性）、術後処置や内服を行っても鼻茸・副鼻腔炎の状態が最終診断日に改善していない（難治性）を定義した。データシートから再発、難治性に関し多変量Cox比例ハザードモデルで有意な項目を選出した。組織中好酸球数に関して、特定の好酸球数以上・未満で再発、難治性で有意差が得られるところをcut-off値とし、その値を調べた。そしてcut-off値以上群と未満の群で再度多変量解析し、step wise法により変数を絞り込みROCカーブを書き（AUC ＝0.8）、臨床上使いやすいように重み付けを整数として、有意な変数のみを残した。最終的な診断基準を決定した。

結果と考察

データシートは3251例集まった。その中で術前ステロイド内服があったり、不明だったりした症例、再発調査が不能あったり、観察期間が28日未満だったりした症例を除外した。最終的に1716例を解析対象とした。対象症例の再発率は、カプランマイヤー法により72ヵ月で50％であった。最初の1年で20％が再発し、次の1年で10％、その後各年に5％ずつの再発率であった。再発に関して多変量Cox比例ハザードモデルで解析すると、アスピリンアレルギー合併（ハザード比：3.25, p=0.001）、NSAIDsアレルギー合併（2.20, p=0.039）、気管支喘息合併（1.43, p=0.004）、血中好酸球率10％以上（1.52, p=0.032）、篩骨洞優位な陰影（2.06, p＜0.001）が有意であり、症状に関する項目はすべて除外された。難治性に関しても同様に解析すると、血中好酸球率5％以上（1.86, p=0.036）、篩骨洞優位な陰影（2.15, p=0.008）が有意な項目となった。組織中の好酸球数に関しては、400倍視野あたり70個以上の好酸球を認めると最も有意に再発に差を認めた。
好酸球性副鼻腔炎の最終診断基準項目は、両側病変：3点、鼻茸あり：2点、篩骨洞優位な陰影：2点、末梢血中好酸球率2-5%：4点、5-10%：8点、10%：10点のうち、各症例において11点以上をECRSと診断するように決定した。11点以上をECRSとすると感度83％、特異度66％、陽性的中率62％、陰性的中率85％であった。さらに重症度を反映する因子として、因子Aと因子Bを作成した。因子Aは末梢好酸球数5％以上とCTにて篩骨洞優位な陰影の項目であり、両方認めれば因子Aにおいて1点する（片方では0点）。因子Bは気管支喘息の合併・既往、アスピリンアレルギーの合併、NSAIDアレルギー合併であり、いずれかを認めれば因子Bにおいて1点とする。因子AとBの合計で、0点は低リスク群、1点は中等度リスク群、2点は高度リスク群とした。この分類にて再発率は、低リスク群23.4％、中等度リスク群31.1％、高度リスク群51.8％であり、4群間で有意な差を認めた。最終診断は、手術などで採取された鼻茸や鼻粘膜において、400倍視野で70個以上の好酸球浸潤を認めればECRS確定とした。

結論

初診時もしくは術前に臨床スコア11点以上をECRSと診断する。因子Aと因子Bの合計点で重症度が決定できる。この診断基準でどの科でも診断でき、手術前のインフォームドコンセントに十分な価値があり、術後の治療向上に寄与できる。また下気道の病態への影響もこの臨床スコアを用いて検討可能である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201324120C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: これまで好酸球性副鼻腔炎の診断基準がなかったために、この疾患に対する新薬の開発など臨床試験の対象症例の選択が行えなかった。本診断基準で、対象者が限定され、スムーズな臨床研究が行える環境になった。またこれまで混沌としていた慢性副鼻腔炎の分類が、欧米分類を発展させた形の本邦版として完成できた。重症度分類に関しても、臨床検査結果および合併症で決めることが容易にでき、かつ明確に予後に反映するものが完成し、学術的観点からも優れたものができた。
• 臨床的観点からの成果: 好酸球性副鼻腔炎の診断に関して、鼻粘膜や鼻茸の生検を必要とせずに、１）病変が両側性か、２）鼻茸があるか、３）CTにて上顎洞に比較して篩骨洞優位な陰影があるか、４）末梢血の好酸球率によって臨床スコアを作成し、11点以上あれば好酸球性副鼻腔炎の可能性が高いと診断ができるようにした。これは鼻科学の専門家でなく家庭医でさえも、日常の診断に用いる検査法、ＣＴ画像にて診断ができる診断基準であり、大変有用である。これにより専門家への紹介が容易になると思われる。
• ガイドライン等の開発: 好酸球性副鼻腔炎診断ガイドラインは作成中であり、平成26年中に完成する。内容は、慢性副鼻腔炎の分類、これまでの本邦での副鼻腔炎の実情、欧米との比較、好酸球性副鼻腔炎の定義と概念、患者数、臨床症状、診断基準、重症度分類である。完成したガイドラインは、日本耳鼻咽喉科学会および日本アレルギー学会のホームページに掲載していただけることが決定している。
• その他行政的観点からの成果: 好酸球性副鼻腔炎の定義、診断基準、重症度分類が完成したことが最大の成果である。そのためいろいろな新薬開発に関しても、サンプルの収集、対象者の選定、患者動態の把握などができるようになった。また医療費削減から重症度患者をどのように減少させ、高い治療効果を与えうるかの枠組みが出来上がった。
• その他のインパクト: NHK「ためしてガッテン」、ABC放送「たけしの健康エンターテイメント：みんなの家庭医学」に取り上げられ、多くの患者が専門病院を受診するようになった。読売新聞においても好酸球性副鼻腔炎の特集が連載された。これらのことから慢性副鼻腔炎患者が、難治性の好酸球性副鼻腔炎の存在を認識し、自分の病気との一致性、重症度に関心を持ち、積極的な治療参加が見られるようになった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 4件
• 原著論文（英文等）: 12件
• その他論文(和文): 21件
• その他論文(英文等): 26件
• 学会発表(国内学会): 65件
• 学会発表(国際学会等): 16件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takabayashi T, Kato A, Peters AT, et al.; Excessive Fibrin Deposition in Nasal Polyps Caused by Fibrinolytic Impairment through Reduction of Tissue Plasminogen Activator Expression. ; Am J Respir Crit Care Med , 187 (1) , 49-57 (2013); DOI: 10.1164/rccm.201207-1292OC on November 15, 2012
• 原著論文2: Takabayashi T, Kato A, Peters AT, et al.; Increased expression of factor XIII-A in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps.; J Allergy Clin Immunol , 132 (3) , 584-592 (2013)
• 原著論文3: 藤枝 重治, 坂下 雅文, 意元 義政. ; 好酸球性副鼻腔炎の疫学と診断. ; 耳鼻臨床 , 106 (6) , 477-484 (2013)
• 原著論文4: 藤枝 重治, 坂下 雅文, 意元 義政,他 ; 好酸球性副鼻腔炎の診断と治療. ; 日耳鼻 , 117 , 96-102 (2014)
• 原著論文5: Yatagai Y, Sakamoto T, Masuko H, et al. ; Genome-Wide Association Study for Levels of Total Serum IgE Identifies HLA-C in a Japanese Population. ; PLOS ONE , 8 (12) , e80941- (2013); doi:10.1371/journal.pone.0080941
• 原著論文6: Tanaka S, Hirota T, Kamijo A, et al. ; Lung Functions of Japanese Patients with Chronic Rhinosinusitis Who Underwent Endoscopic Sinus Surgery.; Allergol Int. , 63 (1) , 27-35 (2014); DOI: 10.2332allergolint.13-OA-0579
• 原著論文7: Kanazawa H, Yoshida N, Hara M, et al.; Risk factors for eosinophilic otitis media in patients with eosinophilic chronic rhinosinusitis. ; Int.Adv.Otol. , 9 (3) , 353-358 (2013)
• 原著論文8: Takeno S, Taruya T, Ueda T, et al.; Increased exhaled nitric oxide and its oxidation metabolism in eosinophilic chronic rhinosinusitis.; Auris Nasus Larynx , 40 (5) , 458-464 (2013); http://dx.doi.org/10.1016/j.anl.2013.02.001
• 原著論文9: Nomura K, Obata K, Keira T, et al. ; Pseudomonas aeruginosa elastase causes transient disruption of tight junctions and downregulation of PAR-2 in human nasal epithelial cells.; Respir Res , 15 (1) , 21- (2013); http://respiratory-research.com/content/15/1/21
• 原著論文10: Kariya S, Okano M, Higaki T, et al.; Neutralizing Antibody Against Granulocyte/Macrophage Colony–Stimulating Factor Inhibits Inflammatory Response in Experimental Otitis Media. ; Laryngoscope , 123 , 1514-1518 (2013); DOI: 10.1002/lary.23795
• 原著論文11: Yoshikawa M, Wada K, Yoshimura T, et al.; Increased CXCL10 expression in nasal fibroblasts from patients with refractory chronic rhinosinusitis and asthma.; Allergology International , 62 (4) , 495-502 (2013); DOI: 10.2332allergolint.13-OA-0572
• 原著論文12: Okushi T, Nakayama T, Morimoto S, et al.; A modified Lund-Mackay system for radiological evaluation of chronic rhinosinusitis.; Auris Nasus Larynx. , 40 (6) , 548-553 (2013); http://dx.doi.org/10.1016/j.anl.2013.04.010
• 原著論文13: Yoshida T, Matsuwaki Y, Asaka D, et al.; The expression of protease-activated receptors in chronic rhinosinusitis.; Int Arch Allergy Immunol , 161 (Suppl 2) , 138-146 (2013); DOI: 10.1159/000350386
• 原著論文14: Baba S, Kondo K, Kanaya K, et al. ; Expression of IL-33 and its receptor ST2 in chronic rhinosinusitis with nasal polyps.; Laryngoscope , 124 , 115-122 (2014); DOI: 10.1002/lary.24462
• 原著論文15: 馬場 信太郎, 近藤 健二. ; 図でみる免疫学のABC 免疫と耳鼻咽喉科関連疾患の病態 好酸球性副鼻腔炎.; JOHNS , 29 , 503-506 (2013)
• 原著論文16: 岡野 光博.; 好酸球性副鼻腔炎の病態と治療.; 日医雑誌 , 141 (10) , 2191-2194 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201324120Z