文献情報
文献番号
201324116A
報告書区分
総括
研究課題名
繊毛障害による先天異常疾患群の患者データベース構築と臨床応用のための基盤研究
課題番号
H24-難治等（難）-一般-078
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
伊藤 雅之(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾病研究第二部)
研究分担者(所属機関)
- 岩崎 裕治(東京都立東部療育センター)
- 大野 耕策(山陰労災病院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
5,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究は、繊毛障害による先天異常スペクトラムの疾患群の実態調査を行ない、病因・病態を解明し診断基準の策定と普及をめざした研究である。
これまでに、①有馬症候群の臨床疫学的研究と診断基準の策定、②臨床症状・経過に関する臨床データの集計・解析と③研究リソースの収集およびその管理を行った。診断のために、繊毛障害による先天異常症候群（ジュベール症候群、デカバン症候群、セニール・ローケン症候群、COACH症候群）の遺伝子診断を確立し、未知である有馬症候群の原因遺伝子を明らかにすることが必要である。
これまでに、①有馬症候群の臨床疫学的研究と診断基準の策定、②臨床症状・経過に関する臨床データの集計・解析と③研究リソースの収集およびその管理を行った。診断のために、繊毛障害による先天異常症候群（ジュベール症候群、デカバン症候群、セニール・ローケン症候群、COACH症候群）の遺伝子診断を確立し、未知である有馬症候群の原因遺伝子を明らかにすることが必要である。
研究方法
東京都立東部療育センターで管理している生体試料（血液由来DNAと線維芽細胞）は研究協力施設（遺伝子解析グループ）へ提供した。Agilent社ヒトCGHアレイで全ゲノムのcopy number variation（CNV）を調べ、異常がなかったものについて、エキソーム解析を行なった。また、ジュベール症候群の既報告24遺伝子について、ターゲットシークエンス解析を開発した。
一方、27名のジュベール症候群患者で、AHI1、NPHP1、CEP290(Nephrocystin-6)、TMEM67（MKS3）、RPGRIP1Lの５つの遺伝子解析についてWAVE核酸フラグメント解析を行い、変異が疑われたDNA試料は直接シークエンス法による解析を行った。
これらの遺伝子解析は、当該施設の倫理問題検討委員会の承認のもと行なった。
一方、27名のジュベール症候群患者で、AHI1、NPHP1、CEP290(Nephrocystin-6)、TMEM67（MKS3）、RPGRIP1Lの５つの遺伝子解析についてWAVE核酸フラグメント解析を行い、変異が疑われたDNA試料は直接シークエンス法による解析を行った。
これらの遺伝子解析は、当該施設の倫理問題検討委員会の承認のもと行なった。
結果と考察
１. 検索した患者に病的なCNVは明らかなものはなかった。エキソーム解析とサンガー法による遺伝子配列検査で異常を認めた。
ジュベール症候群の既報告24遺伝子について、全遺伝子のprimer setを作成した。3例の解析を行なったが、ターゲットシークエンス解析として利用できることを確認した。また、27例中ジュベール症候群の臨床症状を示した17例の中で、AHI1遺伝子変異を1例、MKS3遺伝子変異を1例、RPGRIP1L遺伝子変異を2例に認めた。
今回検索したジュベール症候群27例中4例に、既知5遺伝子の片側アリルのみの変異を同定した。これらの塩基置換はこれまでに報告されているSNPにはなく、疾患の原因と関係する変異の可能性がある。AHI1、MKS3、RPGRIP1L変異を認めた4例は腎機能障害や網膜機能障害を認めないジュベール症候群であったが、AHI1遺伝子変異では若年性ネフロン癆をきたす可能性があり、RPGRIP1L遺伝子変異でも腎病変や網膜異常を伴う例がある。今後、他の疾患との分子遺伝学的な関係を明らかにして、繊毛障害の病態の全体像を解明する。
２. 診療支援
本研究班では、東京都立東部療育センター内にホームページ（「ジュベール症候群の窓」）を開設し、さまざまな情報発信を行なっている。今年度はこのホームページを利用して新たな患者情報の収集を行い、同施設内に患者データベースを構築した。まず、有馬症候群7例およびジュベール症候群16例の患者登録を行い、これらをモデルとし他の対象疾患の患者登録を始めた。また、コンソーシアムを組織し、症例検討会、診断相談やアドバイス等の診断支援を行なった。その結果、新たに有馬症候群1名とジュベール症候群2名の紹介受診と診断等に関する問い合わせが5件あり、それぞれに疾患の情報（文献なども含めて）提供や診断についてのアドバイスを行った。生体試料は4家系の血液由来DNAと1家系の線維芽細胞を追加し、これらの試料について管理を行った。
ホームページを通し、繊毛障害による疾患の情報提供と学会参加型のシンポジウムなどの普及活動をすすめ、より広く繊毛障害関連疾患の実態を調査する必要がある。こうした取り組みを継続することで、早期診断と早期療育の導入、および医療的管理により、合併症の軽減と予防をはかり、質の高い医療・介護支援を全国へ普及させる。さらに日本小児科学会、日本小児神経学会、日本先天異常学会と連携をはかり、診断基準の提言を行う。
ジュベール症候群の既報告24遺伝子について、全遺伝子のprimer setを作成した。3例の解析を行なったが、ターゲットシークエンス解析として利用できることを確認した。また、27例中ジュベール症候群の臨床症状を示した17例の中で、AHI1遺伝子変異を1例、MKS3遺伝子変異を1例、RPGRIP1L遺伝子変異を2例に認めた。
今回検索したジュベール症候群27例中4例に、既知5遺伝子の片側アリルのみの変異を同定した。これらの塩基置換はこれまでに報告されているSNPにはなく、疾患の原因と関係する変異の可能性がある。AHI1、MKS3、RPGRIP1L変異を認めた4例は腎機能障害や網膜機能障害を認めないジュベール症候群であったが、AHI1遺伝子変異では若年性ネフロン癆をきたす可能性があり、RPGRIP1L遺伝子変異でも腎病変や網膜異常を伴う例がある。今後、他の疾患との分子遺伝学的な関係を明らかにして、繊毛障害の病態の全体像を解明する。
２. 診療支援
本研究班では、東京都立東部療育センター内にホームページ（「ジュベール症候群の窓」）を開設し、さまざまな情報発信を行なっている。今年度はこのホームページを利用して新たな患者情報の収集を行い、同施設内に患者データベースを構築した。まず、有馬症候群7例およびジュベール症候群16例の患者登録を行い、これらをモデルとし他の対象疾患の患者登録を始めた。また、コンソーシアムを組織し、症例検討会、診断相談やアドバイス等の診断支援を行なった。その結果、新たに有馬症候群1名とジュベール症候群2名の紹介受診と診断等に関する問い合わせが5件あり、それぞれに疾患の情報（文献なども含めて）提供や診断についてのアドバイスを行った。生体試料は4家系の血液由来DNAと1家系の線維芽細胞を追加し、これらの試料について管理を行った。
ホームページを通し、繊毛障害による疾患の情報提供と学会参加型のシンポジウムなどの普及活動をすすめ、より広く繊毛障害関連疾患の実態を調査する必要がある。こうした取り組みを継続することで、早期診断と早期療育の導入、および医療的管理により、合併症の軽減と予防をはかり、質の高い医療・介護支援を全国へ普及させる。さらに日本小児科学会、日本小児神経学会、日本先天異常学会と連携をはかり、診断基準の提言を行う。
結論
未知疾患症例で遺伝子異常がみつかり、病因性があるものと考えられた。また、症例の追跡によって原因遺伝子変異と臨床症状の関連を明らかにし、予後因子を探索する。
患者データベースを作成し、ホームページを通じて情報発信、情報収集、診断診療支援を行った。
患者データベースを作成し、ホームページを通じて情報発信、情報収集、診断診療支援を行った。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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