文献情報
文献番号
201324099A
報告書区分
総括
研究課題名
メビウス症候群の自然歴に基づく健康管理指針作成と病態解明
課題番号
H24-難治等（難）-一般-061
研究年度
平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関)
升野 光雄(川崎医療福祉大学 医療福祉学部 医療福祉学科)
研究分担者(所属機関)
- 黒澤 健司(神奈川県立こども医療センター 遺伝科)
- 松井 潔(神奈川県立こども医療センター 総合診療科)
- 大山 牧子(神奈川県立こども医療センター 新生児科 )
- 相田 典子(神奈川県立こども医療センター 放射線科)
- 二宮 伸介(倉敷中央病院 遺伝診療部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患等克服研究（難治性疾患克服研究）
研究開始年度
平成24(2012)年度
研究終了予定年度
平成25(2013)年度
研究費
4,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
メビウス症候群は、先天性顔面神経麻痺と先天性外転神経麻痺を特徴とするが、他の脳神経麻痺や四肢形態異常を伴うこともある。多くは孤発例であるが、30家系ほどの家族例の報告がある。本研究の目的は、１）メビウス症候群の診断基準を改訂する。２）正確な自然歴に基づいた診療ガイドラインを作成する。３）中枢神経系画像と臨床像との関連を明らかにする。４）原因解明のためゲノム解析による責任遺伝子同定をめざす。５）患者の生体試料を収集（ゲノムDNA・細胞株の樹立）・保存し、将来の治療開発への基盤を整備することである。
研究方法
１）診断基準の改訂
メビウス症候群の類縁疾患も含めた全国二次調査（過去5年間）症例と小児専門病院（過去24年間）の典型症例における臨床像と医療管理の調査（平成23・24年度）をもとに昨年度本研究班で作成したメビウス症候群の診断基準について、用語の修正と説明を補足し一部改訂した。
２）自然歴に基づいた診療ガイドライン作成
本研究班で明らかにした正確な自然歴に基づき、鑑別診断、ライフステージに応じた医療的ケアと療育のポイントをまとめて小児期診療ガイドラインとした。
３）中枢神経系MRI画像所見の検討
全国二次調査症例のうち、MRIによる中枢画像解析の協力が得られ画像が提供された16例（典型例13例、先天性外転神経麻痺を伴わない不全例3例）には脳幹の形態と信号異常を、2mm以下の3D画像が撮像された14例（典型例11例、不全例3例）では第6・第7脳神経の形態について検討した。
４）責任遺伝子同定に向けた戦略
メビウス症候群類縁疾患を含むcongenital cranial dysinnervation disordersで確認されている8個の責任遺伝子およびその遺伝子と機能的にクラスターあるいはネットワークを構成する代表的な44遺伝子（GenomeNetで検索）の計52候補遺伝子をHaloPlex・次世代シークエンサーにより典型例17例に解析した。更に全エクソーム解析に着手した。
メビウス症候群の類縁疾患も含めた全国二次調査（過去5年間）症例と小児専門病院（過去24年間）の典型症例における臨床像と医療管理の調査（平成23・24年度）をもとに昨年度本研究班で作成したメビウス症候群の診断基準について、用語の修正と説明を補足し一部改訂した。
２）自然歴に基づいた診療ガイドライン作成
本研究班で明らかにした正確な自然歴に基づき、鑑別診断、ライフステージに応じた医療的ケアと療育のポイントをまとめて小児期診療ガイドラインとした。
３）中枢神経系MRI画像所見の検討
全国二次調査症例のうち、MRIによる中枢画像解析の協力が得られ画像が提供された16例（典型例13例、先天性外転神経麻痺を伴わない不全例3例）には脳幹の形態と信号異常を、2mm以下の3D画像が撮像された14例（典型例11例、不全例3例）では第6・第7脳神経の形態について検討した。
４）責任遺伝子同定に向けた戦略
メビウス症候群類縁疾患を含むcongenital cranial dysinnervation disordersで確認されている8個の責任遺伝子およびその遺伝子と機能的にクラスターあるいはネットワークを構成する代表的な44遺伝子（GenomeNetで検索）の計52候補遺伝子をHaloPlex・次世代シークエンサーにより典型例17例に解析した。更に全エクソーム解析に着手した。
結果と考察
１）診断基準の改訂
本研究班で作成したメビウス症候群の診断基準について、平成25年4月17日に日本小児遺伝学会理事会で承認を得た。さらに補助項目の中枢神経系画像診断の用語をより明確な表現にし、鑑別診断の周産期脳障害に説明を追加した。
２）自然歴に基づいた診療ガイドライン作成
本症の症状は、先天性顔面神経麻痺・外転神経麻痺に限局した例から、新生児期より濃厚な医療を必要とする例まで幅が広い。重症例の症状は類似しており積極的な医療的ケアを行うことでQOLの改善、発達・発育の促進が得られる。重症例も徐々に医療的ケアから離脱でき、発達も緩徐ではあるが確実に伸びていく。そのためには早期診断が必要で、神経学的所見と画像検査が重要である。本症に類似した「メビウス様症候群」を呈する疾患も同様に幅が広く医療的ケアは類似している。鑑別診断、ライフステージに応じた医療的ケアと療育のポイントをまとめ、小児期診療ガイドラインを作成した。
３）在宅医療管理支援のためのツール作成
気管切開の管理について必要な電動吸引器の比較と使用法の動画を家族が理解できるように作成し、本研究班のホームページに閲覧可能とした。
４）中枢神経系MRI画像所見の特徴
16例（典型例13例、不全例3例）中、典型例9例が脳幹奇形と診断された。第6・第7脳神経をthin sliceで評価できた14例（典型例11例、不全例3例）全例で異常が認められ、第7脳神経の片側または両側の欠損/低形成が全例で、第6脳神経の同様異常は典型例10例で認められた。
５）責任遺伝子同定に向けた戦略
典型例17例のいずれにもメビウス症候群類縁疾患の原因として既知の8遺伝子およびクラスターを形成する44遺伝子、計52遺伝子に有意な変異は認めず、全エクソーム解析では3例に共通する遺伝子変異は認められなかった。
本研究班で作成したメビウス症候群の診断基準について、平成25年4月17日に日本小児遺伝学会理事会で承認を得た。さらに補助項目の中枢神経系画像診断の用語をより明確な表現にし、鑑別診断の周産期脳障害に説明を追加した。
２）自然歴に基づいた診療ガイドライン作成
本症の症状は、先天性顔面神経麻痺・外転神経麻痺に限局した例から、新生児期より濃厚な医療を必要とする例まで幅が広い。重症例の症状は類似しており積極的な医療的ケアを行うことでQOLの改善、発達・発育の促進が得られる。重症例も徐々に医療的ケアから離脱でき、発達も緩徐ではあるが確実に伸びていく。そのためには早期診断が必要で、神経学的所見と画像検査が重要である。本症に類似した「メビウス様症候群」を呈する疾患も同様に幅が広く医療的ケアは類似している。鑑別診断、ライフステージに応じた医療的ケアと療育のポイントをまとめ、小児期診療ガイドラインを作成した。
３）在宅医療管理支援のためのツール作成
気管切開の管理について必要な電動吸引器の比較と使用法の動画を家族が理解できるように作成し、本研究班のホームページに閲覧可能とした。
４）中枢神経系MRI画像所見の特徴
16例（典型例13例、不全例3例）中、典型例9例が脳幹奇形と診断された。第6・第7脳神経をthin sliceで評価できた14例（典型例11例、不全例3例）全例で異常が認められ、第7脳神経の片側または両側の欠損/低形成が全例で、第6脳神経の同様異常は典型例10例で認められた。
５）責任遺伝子同定に向けた戦略
典型例17例のいずれにもメビウス症候群類縁疾患の原因として既知の8遺伝子およびクラスターを形成する44遺伝子、計52遺伝子に有意な変異は認めず、全エクソーム解析では3例に共通する遺伝子変異は認められなかった。
結論
１）本研究班によるメビウス症候群の診断基準について日本小児遺伝学会の承認を得た。今年度はさらに用語の修正と説明を補足し一部改訂した。
２）診断基準に基づき明らかとなった典型例と不全例の周産期歴・発達歴も含めた自然歴を踏まえた診療ガイドラインを作成した。
３）在宅医療における気管切開の管理に必要な電動吸引器の比較と使用法の動画を作成し、本研究班のホームページから閲覧可能とした。
４）新生児科・小児科受診例では、第6・第7脳神経の欠損/低形成とともに形態異常などの脳幹異常が高い頻度で認められた。
５）責任遺伝子同定のためのゲノム解析システムを整備し、全エクソーム解析を継続中である。
２）診断基準に基づき明らかとなった典型例と不全例の周産期歴・発達歴も含めた自然歴を踏まえた診療ガイドラインを作成した。
３）在宅医療における気管切開の管理に必要な電動吸引器の比較と使用法の動画を作成し、本研究班のホームページから閲覧可能とした。
４）新生児科・小児科受診例では、第6・第7脳神経の欠損/低形成とともに形態異常などの脳幹異常が高い頻度で認められた。
５）責任遺伝子同定のためのゲノム解析システムを整備し、全エクソーム解析を継続中である。
公開日・更新日
公開日
2015-06-30
更新日
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